[发明专利]一种布瓦西坦异构体的检测方法

说明书

本发明提供了一种布瓦西坦异构体的检测方法，它是采用高效液相色谱法检测，其操作步骤如下：(1)配置溶液；(2)检测；(3)分析色谱图。本发明提供的一种布瓦西坦异构体的检测方法，通过选择特定的色谱条件，能简单、快速、准确地分离、检测出布瓦西坦及其光学异构体杂质，从而保证了布瓦西坦及其制剂的质量可控，用本发明方法能够测定出异构体含量，对合成工艺的开发起到指导了作用，有助于对原料药的质量标准制订。

技术领域

本发明涉及一种布瓦西坦异构体的检测方法，属于医药技术领域。

背景技术

布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发的第3代抗癫痫药物，化学名为(S)-2-(R)-3-丙基吡咯烷-1-基丁酰胺。是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项Ⅲ期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

布瓦西坦的化学结构式如下所示：

目前，布瓦西坦的制备工艺几乎都需要采用手性色谱柱分离异构体，对设备要求较高，很难做到没有异构体产生。比如，专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55，V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦。专利WO2007065634A1提供了布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格昂贵的金属催化剂RuCl3，而且，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。而专利US20030120080A1、WO0162726A2及上述所提及专利中均未有详细的布瓦西坦对映异构体和非对映异构体含量测定方法。

布瓦西坦是具有两个手性中心的化学药物，起药效作用的为SR型，其RS型对映异构体、SS型非对映异构体、RR型非对映异构体作为杂质在药学研究中严格控制。

布瓦西坦RS型对映异构体的化学结构式如下：

布瓦西坦SS型非对映异构体的化学结构式如下：

布瓦西坦RR型非对映异构体的化学结构式如下：

鉴于现有的布瓦西坦制备方法均有异构体产生，而并无异构体含量的检测方法。因此，亟需建立一种易操作的关于布瓦西坦对映异构体和非对映异构体的检测方法，以便更好地促进该药物的研发，确保产品质量。

发明内容

为了更好地指导和促进对布瓦西坦原料药的研究开发以及质量标准的制定，本发明的目的在于：提供一种检测布瓦西坦异构体的分析方法，有效用于布瓦西坦合成工艺的研究开发和质量分析。

本发明提供了一种布瓦西坦异构体的检测方法，它是采用高效液相色谱法检测，其操作步骤如下：

(1)配置溶液

a、对照品溶液：分别称取布瓦西坦RS、RR、SS型对映异构体对照品，及布瓦西坦对照品，用流动相溶解，得到A、B、C、D对照品溶液；

b、供试品溶液：称取布瓦西坦样品，加流动相溶解，即得；

c、对照溶液：取步骤b供试品溶液，加流动相稀释，即得；

(2)检测

分别取对照品溶液、供试品溶液和对照溶液注入液相色谱仪，色谱条件如下：