[发明专利]吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及吡唑并[1,5‑a]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的吡唑并[1,5‑a]吡啶类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是RET抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为RET蛋白激酶抑制剂的用途。

背景技术

RET蛋白(Rerranged during Transfection，转染期间重排)属于受体型酪氨酸激酶家族，作为神经生长因子的受体，其功能涉及神经系统的正常生长发育，细胞增殖和存活。胶质细胞衍生的神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)家族配体(GFL)通过与RET结合来调节下游信号，GFL家族还包括neurturin(NTRN)、artemin(ARTN)和persephin(PSPN)(Arighi et al.,Cytokine Growth Factor rev.,2005,16,441-67)。与其他受体酪氨酸激酶不同，RET激活需要配体，GDNF家族受体α蛋白以及RET蛋白形成多聚体复合物。GFRα受体通过糖基磷脂酰肌醇键连接到细胞表面的共受体(co-receptor)，现已发现该家族包括4种亚型(GFRα1-4)，能够与不同GFL结合。首先GFL和GFRα家族成员形成二元复合物，复合物再与RET结合并将其募集到细胞膜上被称为脂筏(lipid raft)的胆固醇富集的次级结构域，诱导RET发生二聚化并形成GFL(2)-GFRa(2)-RET(2)异六聚体复合物，激活RET激酶活性以及下游信号。

在配体-共受体复合物结合后，RET发生二聚化并诱使蛋白胞内酪氨酸残基自磷酸化，之后进一步招募其他连接蛋白和信号传导蛋白从而激活多中下游信号传导途径，包括Ras-MAPK通路和PI3K-Akt/mTOR信号通路。

RET异常与肿瘤疾病的发生发展密切相关，主要表现为功能获得性基因突变或因基因重排产生的RET融合蛋白，两者均会引起RET信号的持续异常活化。例如在家族性甲状腺髓样癌患者中，RET点突变比例高达95％；在乳头状甲状腺癌患者中，RET基因重排发生率约为20％～40％；此外，在乳腺癌，结肠癌、胰腺癌、急性白血病中还可观察到RET蛋白过量表达的情况。(Lois M.Mulligan；RET revisited expanding the oncogenic portfolio,Nature Reviews Cancer 14,173-186(2014))。上述存在RET融合蛋白及RET点突变的肿瘤都依赖于RET激酶活化来维持肿瘤细胞的增殖和存活，这种依赖性通常被称为“致癌基因成瘾”(oncogene addiction)，使得这类肿瘤对靶向RET的小分子激酶抑制剂高度敏感。目前已有部分靶向多个激酶的小分子激酶抑制剂具有RET激酶的抑制活性，如凡德替尼(Vandetinib)，卡博替尼(Cabozantinib)已被FDA批准用甲状腺癌的治疗，其他如Ponatinib，Nintedanib，Lenvatinib等也在针对存在RET信号异常活化的肿瘤开展临床研究，但由于缺乏针对RET蛋白的选择性，上述多重激酶抑制剂在药效和安全性上均存在不同的问题，从而限制了其在RET异常肿瘤中的进一步研究和应用。因此，临床上迫切需要高选择性靶向RET蛋白的小分子激酶抑制化合物。

目前已经公开了一系列的选择性RET激酶抑制剂专利，其中包括WO2017011776、WO2018071447、WO2018136661等，处于临床II期研究的药物主要为LOXO-292。但这些现有技术中公开的化合物以及试验药物在有效性、安全性或选择性等方面仍然存在问题，加之目前对于RET在肿瘤中所扮演的角色的认知也在不断深入，仍有必要研究和开发新的小分子选择性RET激酶抑制剂，以填补和满足临床针对RET异常疾病的治疗需要。

发明内容