[发明专利]吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，特别是可用于制备大田海绵素、艾日布林或其类似物的吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途。本发明式(I)至(XIII)中的任一化合物在制备大田海绵素B、艾日布林、其类似物或它们的C1‑C13部分中的用途。本发明提供了可用于合成大田海绵素B、艾日布林或其类似物，特别是C1‑C13部分关键产物的中间体、其制备方法和用途。本发明的合成路线的起始原料廉价易得，来源稳定且质量可靠；手性中心构建构方法的选择上充分利用了反应物本身的结构特点，切实提高了合成效率，降低了产品质量控制的难度和风险；并且避免使用高毒性且昂贵的高价态锇催化剂，显著改善了成本和环境友好性。

技术领域

本发明涉及吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，特别是可用于制备大田海绵素、艾日布林或其类似物的吡喃稠环类化合物、其制备方法和用途，属于有机合成技术领域。

背景技术

吡喃稠环类化合物，特别是复杂结构的天然产物往往具有广泛的生物活性或药理活性。例如，大田海绵素B(Halichondrin B，以下简称HB)是一种存在于海绵体内的复杂结构天然产物，具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景；艾日布林(Eribulin，以下简称EB)是一种HB的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。

HB和EB均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。由于这两个化合物结构类似，特别是C1-C29部分具有完全相同的结构，为此可将适宜的中间体化合物用于合成此类化合物。例如，可将下式(1)所示的中间体用于构成艾日布林的C1-C13部分。

现有技术中，化合物(1)的已知合成方法主要包括以下两种：

方法一：以L-古洛糖-γ-内酯或D-甘露糖-γ-内酯为原料，经适当的羟基保护后，将内酯还原成半缩醛(3)；利用Wittig反应实现碳链延长得烯醇甲基醚(4)；以OsO4催化的双羟化反应引入 C7-羟基(5)并酰化；以该酰化产物(6)与3-三甲硅基-4-戊烯酸酯反应，引入C1-C5片段，随后在碱性条件下实现双键位移和分子内麦克尔加成；对该加成产物进行C11-C12双羟基的选择性脱保护和氧化断裂生成醛(9)；以及将该中间体与2-三甲硅基碘乙烯反应，再经碘代，羟基保护等步骤合成化合物(11)，即以叔丁基二甲基硅基(TBS)保护羟基的上述化合物(1)

方法二：以呋喃甲醇衍生物13为原料，经氧化成吡喃(14)、交叉烯烃复分解引入C1酯基(15) 和分子内氧杂麦克尔加成等反应合成了双环中间体(16)；化合物(16)经氧化成内酯(17)和随后的OsO₄催化的双羟化反应引入C8、C9双羟基(18)，再经Tebbe试剂作用和硼氢化-氧化引入 C11，最后以Dess-Martin氧化和成醛(19)；随后使用上述化合物(9)至(11)的转化方法完成化合物(1)的合成

此外，最近还有报道以D-葡萄糖醛酸内酯为原料，经数步反应转化为化合物(20)，再经多步反应合成带有呋喃片段的化合物(21)，该化合物在Sharpless双羟化条件下引入C7,C8双羟基(22)，以后又经化合物(23)和(24)两个关键中间体，最后合成化合物(25)。该化合物(25)具备HB 或EB的C1-C14结构特征，可用于制备所述目标化合物。

然而，现有的方法还存在诸多缺陷。例如，合成路线过于冗长，起始原料光学纯度难以控制，而且所有的方法均涉及高毒性且昂贵的高价态锇催化剂的使用，不利于成本控制和劳动保护。此外，上述合成使用的某些反应还存在立体选择性不佳的缺点，不利于保证产品的纯度。因此，亟需开发可改善合成效率、改善选择性或环境友好的中间体或合成方法，以改善上述吡喃稠环类化合物的制备方法。

发明内容