[发明专利]15-苄亚基-14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯衍生物在抗纤维化药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了15‑苄亚基‑14‑脱氧‑11,12‑脱氢穿心莲内酯衍生物在制备预防和治疗人体器官或组织纤维化药物中的应用。经实验证明，该类化合物显著抑制TGF‑β1诱导的人肺泡Ⅱ型上皮细胞A549间充质转化；显著抑制TGF‑β1诱导的人肾皮质近曲小管上皮细胞HK‑2间充质转化；抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的人原代心肌纤维化细胞HCFB增殖。显著降低博来霉素诱导的小鼠肺纤维化程度，显著降低单侧输尿管结扎诱导的大鼠肾纤维化程度和异丙肾上腺素ISO造成的昆明小鼠心肌纤维化程度。将该类化合物作为活性成份用于制备抗肾、肺、心脏等纤维化药物，高效低毒，为与纤维化相关疾病的治疗和预防提供了新的药物途径，从而扩大了临床用药的可选择范围，具有良好的应用开发前景。

技术领域

本发明涉及穿心莲内酯衍生物作为抗人体器官或组织纤维化药物的应用，具体涉及14-脱氧-11,12-脱氢穿心莲内酯C15取代衍生物，属医药技术领域。

背景技术

组织纤维化是一种慢性疾病，多发于肝、肺、心脏、肾脏等部位。全球有1/3的人死于组织纤维化以及由此产生的器官衰竭。当组织受到损伤后，损伤部位发生一系列细胞反应，导致细胞外基质过度沉积，发生组织纤维化。最终可导致器官功能障碍，甚至死亡。心血管组织纤维化在高血压和心力衰竭引起的心血管组织重构中发挥了重要作用，同时也是引起动脉粥样硬化的主要原因。心肌纤维化的特征是细胞外基质蛋白在细胞间质中堆积，并引起心脏收缩和舒张功能障碍。心肌纤维化是失代偿性心肌肥厚和心力衰竭的重要标志，参与高血压、肥厚性心肌病、心力衰竭和心肌梗塞引起的心肌重构。

近年来肺纤维化发病率和致死率呈不断上升趋势。肺纤维化是许多肺部疾病发展、演变、疤痕化的最终结局，其病因多种多样。许多慢性肺疾病，包括哮喘、支气管扩张、慢阻肺、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。其主要病理特点包括肺组织间充质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构等。对于特发性肺纤维化、呼吸窘迫综合征、嗜酸性肉芽肿等多种肺疾病而言，肺组织纤维增生和纤维化程度决定了该疾病的临床愈后情况。这些疾病发展到晚期，严重妨碍病人正常工作和生活质量，甚至导致病人因呼吸衰竭或心力衰竭而死亡。在过去的20年间，特发性肺纤维化发病率总体呈现明显增长的趋势，诊断后平均存活时间约3年，5年生存率30％～50％，愈后极差。

肾纤维化表现为细胞外基质和不适当结缔组织在肾聚集，导致肾结构改变和功能受损的病理过程，也是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾衰的共同通路。许多急慢性肾脏疾病也都与组织纤维化发生发展密切相关，特别是糖尿病肾病和高血压引起的肾纤维化改变。多种免疫和自身免疫疾病例如关节炎、全身硬化症和系统性红斑狼疮也有组织纤维化的改变。

由于引起上述各种组织器官纤维增生性疾病的病因众多、发病机制复杂、病程迁延数年至几十年不等，目前组织纤维化的确切发病机制尚未完全阐明，也没有公认的、真正能够逆转组织纤维化的药物。目前对纤维化疾病的治疗药物非常少，大多仅起到辅助治疗作用。在肺纤维化方面糖皮质激素和免疫抑制药物等虽能改善肺纤维化的症状，延缓疾病发展，但具有强烈的副作用。美国FDA批准的药物只有由InterMune，Inc.公司研制生产的Esbriet(pirfenidone,吡非尼酮)和德国殷格翰公司研制生产的尼达尼布(Nintedanib)，但这两种药物目前患者获益并不理想。