[发明专利]8,9-二甲氧基啡啶类化合物及其应用

说明书

本发明涉及一种8,9‑二甲氧基啡啶类化合物及其应用。所述8,9‑二甲氧基啡啶类化合物具有式(I)所示结构。这类化合物能够选择性抑制以Hela为代表的宫颈癌细胞(明显优于阳性药顺铂的活性)、以A549为代表的非小细胞肺癌、以MCF‑7为代表的乳腺癌细胞、以MEG‑01为代表的白血病细胞、以U251为代表的神经胶质瘤细胞等肿瘤细胞的增殖。

技术领域

本发明涉及化学合成及药物开发领域，特别是涉及一种8,9-二甲氧基啡啶类化合物及其应用。

背景技术

肿瘤是一种恶性增殖性疾病，传统的治疗方法包括化疗、放疗、手术等。近十年来，靶向治疗取得重要突破，如ABL抑制剂、EGFR、bRAF抑制剂纷纷上市，为肿瘤的治疗带来新的选择。

化疗药无法区分肿瘤细胞和正常细胞，其细胞增殖抑制活性往往没有选择性，因而具有非常大的毒副作用；靶向抗肿瘤药物在保证抗肿瘤效果的同时不影响正常细胞的增殖，因而具有较小的副作用。但靶向抑制剂的临床应用也存在一些问题，如：1)只有少量携带特殊基因突变的患者才对靶向抑制剂敏感，从而造成靶向制剂的受益人群有限；2)敏感患者最终不可避免的会发生获得性耐药；3)目前原创性靶向制剂大多为国外公司的专利产品，价格高昂且大多没有进入医保，患者经济负担较重。因此，迫切需要寻找基于全新机制的、适用于不同组织来源的、自主知识产权的靶向药物进行癌症的治疗。

宫颈癌是女性较为常见的恶性肿瘤之一，目前以化疗、手术等治疗手段为主，预后往往不佳。虽然也有一些靶向抑制剂如苏尼替尼等用于宫颈癌的治疗，但其针对性不佳，患者受益有限。迫切需要寻找全新作用机制的抗宫颈癌药物。

非小细胞肺癌高居我们癌症发病率及致死率的第一位，EGFR、ALK等为靶点已经被确证为非小细胞肺癌的有效治疗靶标，针对这些靶点开发的靶向抑制剂如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼、克唑替尼等取得非常好的临床治疗效果。但中对EGFR、ALK抑制剂敏感的非小细胞肺癌患者不足10％，尚有大量的非小细胞肺癌患者没有靶向治疗手段。

乳腺癌居女性癌症发病率第一位，ER、HER2、CDK4/6等靶点已经被证明是有效的乳腺癌治疗靶标。靶向抑制剂如拉帕替尼、阿法替尼等对HER2高表达的乳腺癌有效，但大部分HER2低表达的乳腺癌尤其是三阴性乳腺癌，尚没有合适的靶向治疗药物可以进行临床治疗。

白血病分型复杂，除了慢性粒细胞性白血病可以使用BCR/ABL抑制剂如伊马替尼、尼罗替尼，急性髓性白血病可以使用FLT3抑制剂治疗外，大多数白血病如巨核细胞白血病等尚没有找到合适的治疗靶标进行靶向药物治疗。

神经胶质瘤是一类恶性程度较高的肿瘤，并且由于血脑屏障等原因药物治疗效果不佳，目前以手术治疗为主。

因此，迫切需要寻找新的选择性抗肿瘤的化合物实体。

发明内容

基于此，本发明提供了一类具有抗肿瘤活性的8,9-二甲氧基啡啶类化合物。基于细胞表型筛选，发现8,9-二甲氧基啡啶类化合物具有选择性抗肿瘤作用，有望开发为新型靶向抗肿瘤药物。

具体技术方案如下：

一种具有式(I)所示结构的8,9-二甲氧基啡啶类化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体或其前药分子，

其中，每个R分别独立地选自：H、卤素、氰基、C₁-C₆烷基、卤素取代的C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、醛基、羰甲基、乙氧基羰甲基、甲氧基羰甲基或羧基；

n为：1、2、3或4。