[发明专利]一种红霉素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种红霉素衍生物，其特征在于，所述红霉素衍生物为具有通式Ⅰ的化合物，或者，所述红霉素衍生物为所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐；

其中，所述通式Ⅰ中，Ar选自喹诺酮、取代喹诺酮和取代6-10元含氮原子的杂芳基中的任意一种；

所述取代喹诺酮与所述取代6-10元含氮原子的杂芳基指包含一个或多个取代基的喹诺酮与6-10元含氮原子的杂芳基；

所述取代基独立地取自一个或者多个如下取代基：1-4元的烷基、卤素取代的1-4元烷基、1-4元的烷氧基、2-4元的烯烃、2-4元的炔烃、3-4元环烷基、羧基、氨基甲酰基、O-(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氧基甲酰基、N-(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基；

所述取代6-10元含氮原子的杂芳基选自取代吡啶基、取代喹啉基、取代吡啶并吡啶基和取代异喹啉基中的任意一种；

所述取代6-10元含氮原子的杂芳基的取代基独立地取自一个或者多个如下取代基：羧基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基；

所述取代喹诺酮具有通式Ⅱ所示的结构；

通式Ⅱ所示结构中X为氮原子和氧原子中的任意一种，R¹、R²分别独立地选自氢原子、1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃和3-4元环烷基中的任意一种；

所述1-4元烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任意一种；

所述卤素取代的1-4元烷基选自2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基中的任意一种；

所述2-4元烯烃为2-丙烯基；

所述2-4元炔烃为2-丙炔基；

所述3-4元环烷基选自环丙基、环丙基甲基和环丁基中的任意一种。

2.如权利要求1所述的红霉素衍生物，其特征在于：

所述无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸和磷酸中的任意一种；

所述有机酸选自醋酸、丙二酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸和苹果酸中的任意一种。

3.一种如权利要求1-2任一项所述的红霉素衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

步骤1：将第一化合物溶解在二氯甲烷中，加入乙酸酐得到混合物，直至薄层色谱监控反应完全后结束，旋干，起泡后在真空烘箱中干燥，得到第二化合物；所述第一化合物为3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-烯丙基红霉素A-9-肟；

步骤2：将所述第二化合物溶于四氢呋喃，再加入二甲亚砜，在氩气保护下添加氢氧化钾，在室温下反应，薄层色谱监控所述第二化合物9位乙酰基全部脱去后补加氢氧化钾，在氩气保护下滴加碘甲烷，反应30-40分钟直至薄层色谱监控反应完全后结束，加入乙酸乙酯与蒸馏水萃取水相，合并有机相，使用饱和NaCl溶液洗涤有机相，旋干，起泡后在真空烘箱中干燥，得到第三化合物；

步骤3：将所述第三化合物溶于二氯甲烷，在氩气保护、-10℃的环境下，滴加吡啶，再滴加三光气的二氯甲烷溶液，保持温度不变反应，再转移至室温条件下反应至反应结束，冰浴下滴加饱和NaCl溶液，常温搅拌，用蒸馏水、饱和NaHCO₃，饱和NaCl溶液洗涤有机相，分液获得有机相，旋干，柱层析获得第四化合物；

步骤4：将N-氯代丁二酰亚胺溶于二氯甲烷，在-15℃下搅拌，待温度稳定后逐滴加入二甲硫醚，产生白色絮状沉淀，将所述第四化合物溶于二氯甲烷缓慢滴加到N-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液中，在-15℃下，搅拌至薄层色谱监控所述第四化合物转化率在95％以上，将温度调至-5℃，滴加三乙胺，反应完全后结束，依次用蒸馏水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤有机相，分液获得有机相，旋干，获得第五化合物；

步骤5：在0℃下将所述第五化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺，待温度稳定后，在氩气保护下加入60％的NaH反应，再将反应转移至-5℃冰盐浴，加入N-氟代双苯磺酰胺反应，薄层色谱监控反应完全后，依次用NaOH溶液、饱和NaHCO₃，饱和NaCl溶液洗涤有机相，分液获得有机相，旋干，柱层析后获得第六化合物；

步骤6：将所述第六化合物、醋酸钯、三(邻甲基苯基)磷、三乙胺、卤代化合物溶于乙腈，于压力瓶中用氩气置换8次，密封，于60℃反应，后升温至90℃搅拌至反应完全，反应完成后加入乙酸乙酯，再用蒸馏水水洗3次，饱和氯化钠溶液洗1次，分液获得有机相，旋干有机相获得中间产物，将所述中间产物产物溶于甲醇，在65℃回流至薄层色谱监控反应完全后结束，旋干反应液获得粗品，柱层析后获得所述红霉素衍生物；

所述卤代化合物选自喹诺酮、取代喹诺酮和取代6-10元含氮原子的杂芳基中的任意一种的溴代物或碘代物；

所述取代喹诺酮与所述取代6-10元含氮原子的杂芳基指包含一个或多个取代基的喹诺酮与6-10元含氮原子的杂芳基；

所述取代基独立地取自一个或者多个如下取代基：1-4元的烷基、卤素取代的1-4元烷基、1-4元的烷氧基、2-4元的烯烃、2-4元的炔烃、3-4元环烷基、羧基、氨基甲酰基、O-(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氧基甲酰基、N-(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基；

所述取代6-10元含氮原子的杂芳基选自取代吡啶基、取代喹啉基、取代吡啶并吡啶基和取代异喹啉基中的任意一种；

所述取代6-10元含氮原子的杂芳基的取代基独立地取自一个或者多个如下取代基：羧基、氨基甲酰基、N-(甲基)氨基甲酰基、N-(乙基)氨基甲酰基、N-(环丙基)氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基和氨基；

所述取代喹诺酮具有通式Ⅱ所示的结构；

通式Ⅱ所示结构中X为氮原子和氧原子中的任意一种，R¹、R²分别独立地选自氢原子、1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃和3-4元环烷基中的任意一种；

所述1-4元烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基中的任意一种；

所述卤素取代的1-4元烷基选自2-氟乙基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基中的任意一种；

所述2-4元烯烃为2-丙烯基；

所述2-4元炔烃为2-丙炔基；

所述3-4元环烷基选自环丙基、环丙基甲基和环丁基中的任意一种。