[发明专利][吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物及药物组合物和应用

说明书

本发明关于一种[吡咯并呋喃]‑螺环茚酮类化合物及药物组合物和应用。该化合物的结构通式如下：R₁为如下基团之一：甲苯基、第一饱和脂环烃基、第一链烃基、苯烷基、萘基、联苯基、吡啶基、二氮杂苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、卤代苯基、卤素、卤代烷基、烷氧基、烷氧羰基、烷基氨基，磺酰基、酰胺基。R₂为如下基团之一：第二饱和脂环烃基、第二链烃基、卤代苯基、二氮杂苯基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、卤代烷基，烷氧基，烷氧羰基。R₃为如下基团之一：该化合物用于制备2型腺苷酸环化酶激动剂、与2型腺苷酸环化酶相关的疾病的治疗药物。

技术领域

本发明涉及一种医药技术领域，特别是涉及一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物及药物组合物和应用。

背景技术

腺苷酸环化酶是(Adenylyl cyclase，AC)是G蛋白偶联受体(GProtein-CoupledReceptors,GPCRs)下游的关键信号分子；胰岛素、肾上腺素等蛋白质及儿茶酚胺类激素均需通过腺苷酸环化酶系统的传递来发挥作用；腺苷酸环化酶是许多细胞跨膜信号转导最终的效应酶。腺苷酸环化酶催化腺嘌呤核苷三磷酸(Adenosine triphosphate，ATP)脱去焦磷酸而合成得到环磷酸腺苷(Cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)。环磷酸腺苷是细胞内信号转导过程中一种重要的第二信使，能够激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)调节下游多种蛋白质(包括转录因子)的活性，影响细胞增殖、分化和凋亡等多种生物学进程，从而调节细胞反应。目前发现在哺乳动物细胞中表达的腺苷酸环化酶共有9个跨膜亚型(AC1-AC9)和一个可溶性亚型(AC10)，各亚型在不同组织及细胞中的分布、活性及表达水平不尽一致，使得环磷酸腺苷信号途径具有不同的调节机制，并且参与不同的生理进程。

2型腺苷酸环化酶(AC2)广泛分布在大脑、肺、骨骼肌、心脏等组织中。相关研究报道：2型腺苷酸环化酶可能与骨骼肌生理、肺部疾病、神经内分泌肿瘤和结肠直肠癌等有关。相关研究显示：2型腺苷酸环化酶编码基因多态性与神经精神病与肺部疾病相关。现阶段，由于2型腺苷酸环化酶缺乏在小鼠模型上基因敲除或过表达的药理研究，其更多的生理及药理功能尚未被发现。2型腺苷酸环化酶属于G蛋白βγ亚基激活的腺苷酸环化酶类型，2型腺苷酸环化酶的激活可通过内源性物质G-蛋白α亚基及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)刺激实现。

现有技术中，化合物佛司可林(Forskolin，FSK)及其衍生物(如下结构)是唯一的腺苷酸环化酶小分子激动剂。其中，佛司可林及其衍生物的结构如下：

但是，佛司可林及其衍生物对除腺苷酸环化酶9(AC9)以外的8个腺苷酸环化酶(AC1-AC8)跨膜亚型均具有激活作用；佛司可林及其衍生物对9种腺苷酸环化酶跨膜亚型不具有亚型选择性，无法单独激活某一种特定类型的腺苷酸环化酶跨膜亚型，无法选择性的高效激活2型腺苷酸环化酶。另外，现有技术中，尚未有其他化合物可以选择性激活2型腺苷酸环化酶的任何相关报道。

发明内容

有鉴于此，本发明提供一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物及药物组合物和应用，主要目的在于设计并合成一种式(I)所示的化合物，该类化合物用于制备2型腺苷酸环化酶(AC2)激动剂及用于制备与2型腺苷酸环化酶相关的疾病(神经精神疾病、肺部疾病、气管疾病、支气管疾病)的治疗药物。

为达到上述目的，本发明主要提供如下技术方案：

一方面，本发明的实施例提供一种[吡咯并呋喃]-螺环茚酮类化合物，其特征在于，其结构通式如式(I)所示：