[发明专利]用于纯化L-α-甘油磷酰胆碱的工艺

说明书

本申请描述了用于纯化L‑α‑甘油磷酰胆碱的工艺，其中使L‑α‑甘油磷酰胆碱从DMSO中或从DMSO与至少另一种溶剂的混合物中结晶，该至少另一种溶剂优选地选自水、醇、卤化的溶剂、醚、酯和/或酰胺。此类工艺允许获得具有大于99.5％，优选地大于99.7％，甚至更优选地大于或等于99.9％的纯度的L‑α‑甘油磷酰胆碱。还描述用于确定L‑α‑甘油磷酰胆碱的纯度的方法，所述方法包括使L‑α‑甘油磷酰胆碱通过具有氨基固定相的HPLC柱洗脱，以及随后借助于蒸发光散射检测器类型检测L‑α‑甘油磷酰胆碱自身和其任何杂质。

本申请是申请日为2015年06月09日，申请号为201580030638.2，发明名称为“用于纯化L-α-甘油磷酰胆碱的工艺”的申请的分案申请。

描述

本发明的目的是用于纯化L-α-甘油磷酰胆碱的工艺，其中使L-α-甘油磷酰胆碱从DMSO中或从DMSO与至少另一种溶剂的混合物中结晶，该至少另一种溶剂优选地选自水、醇、卤化的溶剂、醚、酯和/或酰胺。此类工艺允许获得也构成本发明的目的的具有大于99.5％、优选地大于99.7％、甚至更优选地大于或等于99.9％的纯度的L-α-甘油磷酰胆碱；特别地，此类工艺允许获得被小于0.1％的其β-GPC异构体和/或被小于0.1％的环状物质cGP污染的GPC。

本发明的另外的目的由用于确定L-α-甘油磷酰胆碱的纯度的方法来代表，所述方法包括使L-α-甘油磷酰胆碱通过具有氨基固定相的HPLC柱洗脱，以及随后借助于蒸发光散射检测器类型(Evaporative Light Scattering Detector type)检测L-α-甘油磷酰胆碱自身和其任何杂质。

当前的经济和人口趋势已经导致人群的一般老龄化，并且此现象在全球的最富裕地区中特别地明显。

个体能力随着老龄化的下降因此已经变成非常重要的问题，并且存在确定帮助减缓此下降的方法的渐增的需求。

特别地，精神能力的弱化是老龄化的最负面结果中的一个，并且许多研究努力致力于寻找斗争精神能力的弱化的有效的疗法。

在该领域中，最感兴趣的产品中的一种是L-α-甘油磷酰胆碱(GPC)，其结构在下文被示出。

GPC在认知紊乱(cognitive disorder)领域中作为治疗剂具有明确的用途，并且基于医学实践中和大量临床试验中的效力的广泛确证，GPC的全世界的消耗是明确的。

制备GPC的方法可以分成两种主要类型：基于天然来源的磷脂酰胆碱的脱乙酰化反应的类型，以及其中GPC从化学中间体的市场中可商购的原材料合成的类型。

第一类型的方法具有使用例如已经在食品工业中广泛使用的大豆卵磷脂作为原材料产品的优点，并且其特征在于，第一类型方法的操作不产生任何特别的安全风险。

基于GPC合成方法的程序可以反而引起对管理所使用的物质并且特别地管理手性合成前体的关注。这些手性合成前体主要是R-缩水甘油以及R-氯丙二醇(分别地下文概述的结构I和结构II)并且在两种情况下，这些手性合成前体是具有相当大的毒性特性的烷基化分子。因此，清楚的是，手性合成前体的使用可以如何在该使用和操作期间产生危险的问题，以及在残余痕量的情况下或如果其他物质存在(例如中间体或副产物)从而保持其毒性特性时，甚至如何产生消耗从这些手性合成前体获得的GPC时的危险。

无论GPC制备方法是什么，与其纯化和分离有关的部分将对产物的质量具有很大影响，特别是其化学纯度可能影响其毒性和治疗概况。这样的纯度传统上通过“薄层色谱法”(TLC)来证实。此类型的分析具有良好的通用特性并且由于从最大极性至最小极性的所有组分是同时可见的而允许总体评估样品。然而，关于任何杂质的定量确定以及具有类似结构特征的物质例如比如具有相当的极性的异构体的分离，此分析技术不是完全令人满意的。