[发明专利]一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法

说明书

本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，包括以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松。本发明以醚化后中间体：3‑乙烯醇醚基‑16a‑甲基‑17a,21‑双丙酰氧基‑孕甾‑3,5‑二烯‑7,11,20‑三酮为原料，经三步反应合成双丙酸阿氯米松，相对以去氟醋酸地塞米松作原料的传统方法，本发明工艺具有合成路线短，工艺经济环保，生产操作简便，产品收率高等诸多优点；生产中使用的溶剂，可回收循环套用，易实施工业化生产。

技术领域

本发明属于甾体激素药物的制备工艺技术，具体涉及到一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。

背景技术

双丙酸阿氯米松(分子式C₂₈H₃₇ClO₇)，化学名为7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯，是一种强效甾体皮质激素药物，有强效的局部抗炎、止痒及收缩血管的作用，在临床上主要用于湿疹、特应性皮炎、牛皮癣、及其它皮肤病的治疗，副作用低，效果好，市场前景广阔。双丙酸阿氯米松的传统生产方法，是以去氟醋酸地塞米松为原料，经DDQ6位脱氢，21位碱催化水解，17,21位原丙酸三乙酯环酯化，酸催化环酯水解，21位丙酯化，6,7位HCl气体加成上7a-Cl等六步化学反应，制得双丙酸阿氯米松，其工艺路线见附图1。该合成方法，合成路线长，合成总收率只有2.678％，尤其是最后一步6,7位HCl气体加成反应，合成收率不到20％，由于合成总收率低，多步合成化学反应副反应多，产生的杂质量大，精制提纯难，同时产生三废也较多，且不易处理，易污染环境，使得双丙酸阿氯米松生产成本与市场价格均很高，加重了该类病人的用药负担。

因此，本领域需要一种新的双丙酸阿氯米松的制备方法。

发明内容

本发明提供一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法。

本发明的技术方案是，一种由醚化后中间体制备双丙酸阿氯米松的方法，所述方法包括以醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮为原料，经7,11位双酮还原并酸水解脱保护，1位DDQ脱氢，7位氯取代共三步反应合成双丙酸阿氯米松，具体步骤包括：

E、合成还原物，是将醚化后中间体：3-乙烯醇醚基-16a-甲基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-3,5-二烯-7,11,20-三酮，即醚化物在第五有机溶剂中与还原剂跟分子中7,11位的酮基发生还原反应，并在酸催化下脱保护，得还原物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-4-烯-3,20-二酮；

F、合成1-脱氢物，是将还原物在第六有机溶剂中与脱氢剂DDQ发生1位脱氢反应，得1-脱氢物：16a-甲基-7,11-二羟基-17a,21-双丙酰氧基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；

G、合成双丙酸阿氯米松，是将1-脱氢物在第七有机溶剂中与氯化剂在碱催化剂催化下发生7位氯取代反应，得双丙酸阿氯米松：7a-氯-16a-甲基-11-羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-17,21-双丙酸酯。

进一步地，所述方法的具体操作步骤如下：