[发明专利]一种二氧化碳法合成2-溴-2-（2-氟-3-甲氧基苯基）乙酸乙酯的方法

说明书

本发明公开了一种二氧化碳法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：上述化合物的制备方法包括式Ⅵ化合物的制备、式Ⅶ化合物的制备、以及以式Ⅶ化合物制备最终化合物，本发明公开的技术方案，与传统的合成路线比较，本发明公开的工艺路线，不仅在合成原料上廉价易得，且合成路线绿色环保，如避免使用甲磺酰氯，操作简便。

技术领域

本发明涉及机合成和医药中间体技术领域，具体是一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。

背景技术

Eagolix作为治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛药物，已经通过美国FDA认证，其结构如下：

2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体，其结构如式Ⅰ所示：

现有技术中关于该化合物的合成，大都以邻氟甲氧基苯为起始原料，通过在氟原子的邻位上锂化、加成、还原、甲磺酰化、溴代等多步反应，得到最终产物2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯，其合成路线如下：

但是，合成工艺路线产生的工业化“三废”较高，具体是固体废料、液体废料以及气体废料，同时，该合成路线的工艺成本也高。工艺成本也高，具体表现在锂化反应中，需要往反应体系中(邻氟甲氧基苯为反应物)加入乙醛酸乙酯，在氟原子的邻位上引入羰基侧链。

二氧化碳，具有广泛的来源，现有有机合成研究表明，二氧化碳在有机强碱条件下，能够与苯环上未取代的碳原子进行反应，在苯环上引入羧基侧链。

该合成方法，不仅工艺路线环保，且工艺成本低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：提供一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法，合成路线如下所示：

上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤：

S1、式Ⅵ化合物的制备：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用；

以式II化合物计，将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后，冷却、降温至-85～-75℃，将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中，滴毕，反应液升温至-55～-45℃后，保温反应0.5-1.5h，保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全；

反应完全后，将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配，分出有机相，有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥，最后浓缩溶剂至干，将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物；

S2、式Ⅶ化合物的制备：所述式Ⅶ化合物的制备包括方法A，所述方法A为：将0.5-1.5g，1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中，以1-3mL的氯仿溶液溶解，反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯，升温至回流，回流反应3.5-4.5h后，减压浓缩溶剂至干，将残余物以5-15mL的THF溶解，加入1.2-1.4equiv.的三乙胺，反应体系于冰浴条件下，以式VI化合物计，加入1.2-1.4equiv.TMSCH₂N₃溶液，冰浴搅拌48-72h后，反应结束；