[发明专利]多索茶碱杂质及其制备方法

说明书

本发明提出一种多索茶碱杂质及其制备方法，该杂质为9‑(2，2‑二甲氧基乙基)‑1,3‑二甲基‑1H‑嘌呤‑2,6(3H,9H)‑二酮。本发明提供的化合物可作为标准品，用于多索茶碱成品的成分检测，从而提升多索茶碱成品检测分析对杂质的准确定位性和定性，有利于加强对该杂质的控制，进而提高多索茶碱成品质量。

技术领域

本发明涉及到化学分析领域，特别是涉及到一种多索茶碱杂质及其制备方法。

背景技术

多索茶碱(Doxofylline)，化学名称为1,3-二甲基-7-(1,3-二氧环戊基-2-基)甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮。多索茶碱是一种扩张支气管的药物，于1988年在意大利上市，药品名为Anismar。多索茶碱的安全性要高于茶碱，是一种替代茶碱类药物的新一代甲基嘌呤衍生物。多索茶碱在临床上用于支气管哮喘，慢性阻塞性肺疾病及其他支气管痉挛引起的呼吸困难等疾病的治疗，其作用机制为通过抑制多种炎症介质，细胞因子的释放，控制呼吸道慢性炎症的发展。抑制呼吸道平滑肌细胞内磷酸二酯酶激活蛋白酶A及G，从而减低细胞内钙离子的浓度和呼吸道张力。此外，多索茶碱松弛支气管平滑肌作用是氨茶碱的10倍以上，而且起效快，药效时间长。

在制备多索茶碱及相关制剂产品的过程中，需要使用杂质对照品控制多索茶碱及相关制剂产品的纯度。

发明内容

本发明的主要目的为提供一种多索茶碱杂质及其制备方法，以有效对多索茶碱产品中指定杂质进行检测。

本发明提出了一种化合物，具有如式1所示的结构：

可选的，式1化合物的氢谱包括：

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：7.39(1H，s)，4.52-4.54(1H，m)4.34-4.35(2H，m)，3.78(3H，s)，3.43(9H，s)。

可选的，式1化合物的碳谱包括：

¹³CNMR(CDCl₃，400MHz)：157.36，151.58，139.22，138.54，117.86，103.37，56.14，128.60，48.90，31.61，28.66。

本发明还提供了式1化合物的制备方法，包括如下合成路径：

可选的，式1-1化合物合成式1-2化合物的反应步骤包括：

将式1化合物溶于三氯氧磷中，在0℃下，缓慢加入水，然后升温至室温，反应30min；

继续升温至90℃，反应2小时，降至室温；

减压浓缩，除去三氯氧磷，获得淡黄色液体；

对所述淡黄色液体进行提纯操作，获得式1-2化合物。

可选的，式1-2化合物合成式1-3化合物的反应步骤包括：

在室温下，将式1-2化合物溶于浓硫酸中，降温至-10℃缓慢滴加入浓硝酸，并控制反应液温度低于5℃，加入浓硝酸完毕后，在-10℃下继续反应30min；

升温至10℃，反应30min，反应完毕，对反应液进行后处理操作，获得式1-3化合物。

可选的，由式1-3化合物合成式1-4化合物的反应中，反应溶剂包括乙腈。

可选的，由式1-4化合物合成式1-5化合物的反应中，反应溶剂包括水和乙醇。

可选的，由式1-5化合物合成式1化合物的反应中，反应溶剂包括甲苯。