[发明专利]一种单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗及其应用

说明书

本发明提供了一种单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗，其是通式为(I)的化合物：Y‑L‑X(I)。本发明是以第二代全新结构的TLR4配体式I的化合物来代替MPLA与具有临床开发潜力的式Ⅱ化合物(Tn)偶联获得具有结构明确、能产生更强抗肿瘤作用的两组分疫苗，具有较好的抗肿瘤应用前景。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗及其应用。

背景技术

癌症防治已成为我国的重要公共卫生问题，随着我国环境污染的加剧和人们生活方式的 改变，癌症的发病率和死亡率都迅速增加，严重地威胁我国人们的生命安全，同时也增加了 社会及个人的经济负担。虽然近年来小分子靶向药物、单抗药物及抗体药物缀合物(ADCs) 等靶向抗肿瘤药物，和针对程序性细胞死亡分子及其激动剂(PD-1，PD-L1)等肿瘤免疫治 疗，都取得了较大的进展，但均有一定的局限性，目前仍不能克服肿瘤药物毒副作用大、易 产生耐药性、复发风险高等缺点。

目前肿瘤疫苗主要有蛋白、核酸和糖疫苗等，其中糖蛋白疫苗已成为国内外研究的热点 之一，其原因是这些与肿瘤相关糖抗原(Tumor-associated carbohydrateantigens,TACAs)，通 常在肿瘤细胞表面有异常过量的表达，在肿瘤细胞的转移及信号转导等方面起关键作用。因 此，糖肿瘤疫苗具有特异性高、副作用小、有改善或者治愈肿瘤的潜力等优点，是治疗性抗 肿瘤疫苗的理想靶点。

TACAs属于非T细胞依赖性抗原，免疫原差，不能诱导T细胞应答，只能活化B细胞，只能产生一种低亲和力IgM抗体，不能产生高亲和力的IgG抗体。为了解决这一难点，传统策略是将糖抗原与含有T细胞表位的载体蛋白共价连接制备成糖蛋白疫苗，当这种疫苗进入 体内，抗原提呈细胞(APCs)对其进行吞噬和水解，并呈递给T细胞，使T细胞活化，诱导 B细胞增殖并产生IgG抗体，同时产生具有免疫记忆的B细胞。

其中Tn抗原(α-D-GalNAc-Ser/Thr)是一种常见的癌症相关的糖类抗原，在乳腺癌、前列 腺癌、肺癌、胰腺癌等恶性细胞表面以簇状的形式过量表达。

作为乙酰氨基半乳糖衍生物，Tn抗原在正常细胞中能进一步延长糖链形成复合的低聚 糖，所以对于正常细胞而言，它是隐性的；而在大多数癌细胞中，由于其糖链延伸受阻，Tn 抗原就暴露在细胞表面。因此Tn抗原的过量表达对于某些癌细胞有高度的专一性，在癌症的 早期诊断方面是重要的参考依据。在设计合成抗癌疫苗的研究中，Tn抗原也是免疫疗法中非 常有吸引力的研究对象。含有Tn抗原作为单一肿瘤抗原或作为多价疫苗成分的肿瘤疫苗已进 展到I期和II期临床试验。研究者在Tn相关肿瘤疫苗研究方面做了大量工作,下面就对有关 研究进行简单的整理和概述。

Singhal,A.等人研究发现，去唾液酸羊颌下腺粘蛋白(A-OSM)与Tn抗原耦合的抗原疫 苗能显著表达Tn抗原；蛋白质载体(KLH或者绵羊的血清蛋白)与二聚体Tn耦合的抗原疫 苗也能有效地阻止TA3HA小鼠乳腺癌的转移，显示出TN抗原的强表达。而且合成了二聚体Tn抗原与三棕榈酰-s-甘油半胱氨酰丝氨酸(P3CS)偶联疫苗，是一种完全合成的、低分子量、无载体的免疫原，引发针对表达Tn的糖蛋白的免疫应答。这是第一个合成的小的碳水化合物抗原在不使用大分子载体或佐剂的情况下可以产生针对肿瘤相关糖抗原的免疫应答的 先例。

综合上述分析，以TLR4(Toll样受体4)激动剂MPLA(Monophosphoryl lipid A)为载体， 合成出许多结合肿瘤相关糖抗原(TACAs)的二组分肿瘤蛋白疫苗，具有一定的可行性。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗，具有较 好的抗肿瘤应用前景。

本发明采用以下技术方案实现本发明的目的：一种单磷酸类酯A缀合Tn抗肿瘤疫苗， 是通式为(I)的化合物：

Y-L-X(I)