[发明专利]一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法，具体提供了一种新的化合物QT9的制备方法以及使用QT9制备海鞘素化合物的方法；本发明提供的方法反应选择性高，收率高，所得化合物易于纯化，并且解决的现有技术中多个中间体为油状物，且反应选择性差的缺陷，本发明的方法特别适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

海鞘素743(ecteinascidin-743；ET743)，又名曲贝替定是一类结构独特的活性天然产物，源于被囊动物红树海鞘(Ecteinascidia turbinata)的首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1/G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及其受体的表达。曲贝替定于2007年9月欧盟批准用于治疗蒽环类药物和异环磷酰胺治疗失败的软组织肉瘤，或那些不适合接受这两种药物的患者；曲贝替定与阿奇霉素脂质体联合用于治疗铂敏感的卵巢癌。

研究表明，在抗肿瘤活性上，曲贝替定比目前临床上广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、顺铂及依托泊苷等著名抗癌药物高出1～3个数量级，且具有独特的多重作用机制。

目前曲贝替定的主要制备方法包括生物提取法，其中曲贝替定的最高获取量为0.0001％(ACS Chem.Biol.2011,6,1244)，制备产量非常低，不能满足产业化使用。Corey等报道的全合成经36步反应全合成曲贝替定方法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202-9203)，该方法步骤繁琐，反应需要使用昂贵的手性配体和贵金属钌，以及在-78℃进行反应等苛刻的反应条件；并且多个中间体酚羟基和伯羟基的保护和脱保护选择性差，导致纯化困难，多次上保护和脱保护，操作步骤繁琐。

Cuevas等报道了海鞘素类似物的制备方法(J.Org.Chem,Vol.68,No.23,2003，8859～8866)，其中涉及的中间体制备方法，该方法涉及伯羟基先用TBDPS保护，然后进行酚羟基氧化，选择性角羟基化，再脱去伯羟基上的TBDPS保护基，再用半胱三酸衍生物与伯羟基进行酯化反应。该方法酚羟基与伯羟基的脱保护缺乏选择性，例如，化合物32/33脱去TBDPS制备化合物34时，容易将酚羟基上的MEM同时脱保护，该副产物难以除去并且会影响后续反应的收率和纯度，最终会影响API的纯化和质量控制；并且如下所示，仅由化合物25制备化合物34就需要7步反应，反应路线繁琐，另外化合物25制备化合物28过程中，同样存在前述伯羟基与酚羟基的TBDPS保护选择性差，在伯羟基保护的过程中，酚羟基同时也被保护，并且后续纯化过程难以除去副产物的问题。

Manzanares等报道了另外一种曲贝替定的制备方法(Org.Lett.,Vol.2,No.16,2000，2545-2548)，其中包括先将化合物7通过三步反应得到酚羟基用MOM保护的化合物8，再将化合物8通过一步反应制备得到化合物9，总收率35.8％，该方法制备路线长，操作复杂，总收率非常低，不适合产业化引用。

Fukuyama等报道的全合成经50步反应，收率0.56％，也需要采用昂贵的手性配体和贵金属钌，此外，多次使用正丁基锂这种易燃的危险试剂(J.Am.Chem.Soc.2002,124,6552-6554)；)Zhu等报道的全合成路线经31步反应，收率1.7％，需要使用剧毒的氢氟酸以及危险的正丁基锂。Fukuyama等再次报道的一种新的全合成路线，经过30步反应，总收率1.3％，该合成中反复使用醋酸碘苯，以及昂贵的四氧化锇、钯催化剂。张福利等公开了一种曲贝替定的全合成方法(Eur.J.Org.Chem.2017,975–983)，其中涉及中间体21及中间体24的制备方法，如下：