[发明专利]嘧啶酮衍生物及其在制药中的应用

说明书

本发明公开了一种嘧啶酮衍生物及其在制药中的应用，一种式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：其中，W、Y、R¹、R²、R³、R⁴的定义与权利要求1中的定义相同。所述化合物与PCAF溴结构域的亲和力较高，其能够很强地结合PCAF溴结构域，并作为PCAF溴结构域抑制剂，抑制PCAF溴结构域与乙酰化赖氨酸相互作用，可以进一步作为潜在的治疗PCAF相关疾病或症状的药物，如癌症、HIV感染和神经炎症。

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一种嘧啶酮衍生物及作为PCAF溴结构域抑制剂的用途。

背景技术

溴结构域的生物学功能被广泛研究，它主要参与转录过程的调节，并已被确认能在导致高致癌融合蛋白中产生致癌重排，它的这些作用在一些恶性肿瘤的发生、发展中起了关键性的作用。溴结构域蛋白还能调节核因子-κB(NF-κB)，该因子是调节炎症反应的关键。除此之外，它们还参与病毒基因组的复制并调节某些病毒基因组蛋白的转录。综上所述，作用于这些蛋白是治疗癌症、炎症以及病毒感染非常有效的手段。而要作用于溴结构域蛋白，就需要找到那些可以作为药物靶标的溴结构域。

p300/CBP相关因子(PCAF/KAT2B)是含有溴结构域(BRD)的组蛋白乙酰转移酶(HAT)，就序列同源性而言，其溴结构域属于BRD第I亚家族。PCAF的HAT结构域属于GCN5相关N-乙酰转移酶(GNAT)亚家族，这类HAT蛋白大部分含有BRD。除此之外催化结构域，蛋白序列的N端结构域也作为整体的一部分。PCAF及其同源物GCN5都能识别H3KAc14，并且都能乙酰化H4的K4和K8。另外，PCAF BRD识别H4KAc8/H4KAc20和H3KAc14/H3KAc9。尽管结构相似，乙酰化赖氨酸(KAc)结合偏好也十分类似，通过敲除研究表明PCAF和GCN5在全局组蛋白乙酰化和基因表达中仍然具有不同的功能。研究发现，PCAF的功能失调与癌症、HIV感染和神经炎症相关。

尽管如此，目前对PCAF与各种疾病的联系还是知之甚少，因此，开发靶向PCAF的小分子抑制剂，比如PCAF溴结构域的抑制剂，对研究PCAF的生物学功能十分必要，同时也为后续靶向PCAF治疗疾病提供了潜在的先导化合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种式(Ⅰ)所示的新化合物或其药学上可接受的盐、晶型或溶剂合物在制备PCAF溴结构域抑制剂中的应用。

本发明提供了式(A)所示的化合物或其药学上可接受的盐、晶型、溶剂合物：

其中：

W选自N、C；Y选自N、S、O、C；

R¹、R²、R³、R⁴各自独立地选自氢、取代或未取代的C₂-C₆烯基、取代或未取代的C₁-C₆烷基、取代或未取代的C₂-C₆炔基、取代或未取代的6-8元饱和杂环、取代或未取代的6-8元饱和碳环、取代或未取代的6-8元不饱和杂环、取代或未取代的6-8元不饱和碳环、取代或未取代的桥环；

其中，所述烯基、烷基、炔基上的取代基各自独立地选自：卤素、硝基、羟基、氨基、羧基、C₂-C₄烯基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄炔基、碳环基、杂环基；