[发明专利]一种用于治疗肿瘤或癌症的药物组合物及其应用

说明书

本发明一种用于治疗肿瘤或癌症的药物组合物及其应用，具体来说，该药物组合物提供了一种包括经由直接注射或全身施用或瘤内递送的水疱性口炎病毒，同时联合PDL1抗体静脉给药在治疗转移性肺癌产生协同效应。此外，基因突变后的溶瘤病毒与PDL1抗体均有识别肿瘤细胞的特性，对正常的细胞不会造成损伤，两者顺序联合使用在疗效性产生协同作用。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体而言，涉及肿瘤或癌症联合免疫治疗技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是导致人类死亡的主要疾病，主要治疗方法有手术、放疗和化疗。生物治疗是近年发展起来的、被称为治疗恶性肿瘤的第四种方法，它包括了肿瘤疫苗疗法、肿瘤非特异性免疫疗法、抗体免疫疗法、细胞因子疗法、过继细胞免疫疗法、肿瘤基因疗法等。肿瘤源于正常细胞中基因和表观遗传学的积累变化，这种改变驱使正常细胞转变为恶性肿瘤。这个复杂病理变化过程决定了不同肿瘤在发生、维持以及转移中机制的多样性。目前，手术切除、化疗和放疗是临床治疗肿瘤常用的方法，然而手术切除肿瘤易复发， 放、化疗的毒副作用比较大。

病毒治疗癌症的方法也属于生物治疗范畴，近二十年来发展相当迅速。目前病毒基因治疗最大的进展之一是利用肿瘤细胞与正常细胞的差异，对某些病毒的结构进行优化改造，使其能选择性地在肿瘤细胞中复制，最终达到杀死肿瘤细胞的目的。这些被改造后的病毒，根据其功能被统称为溶瘤病毒，其来源包括但不局限于腺病毒，水疱性口炎病毒，疱疹病毒和痘病毒等。目前发现某些野生型病毒也具有在肿瘤细胞中选择性复制而溶瘤的功能。

在中国上市的一种溶瘤弹状病毒注射液的成分是经基因改造的5型腺病毒H101，从而有利于病毒在肿瘤细胞中的复制。H101主要是删除了人5型腺病毒的E1B区55KD和E3区基因片段，具有在肿瘤细胞中特异性复制而最终导致溶瘤的特性。H101通过瘤内注射给药，在肿瘤细胞中大量复制，最终导致肿瘤细胞的溶解和死亡。由美国FDA批准的一种溶瘤弹状病毒药T-Vec的成分是基因工程修饰过了的1型单纯疱疹病毒HSV-1。在T-Vec中删除了ICP34.5和ICP47基因并插入了人免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)基因，它可以在肿瘤细胞内复制并表达GM-CSF。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。然而据安进公司称，该作用的确切机制尚不清楚。2015年10月27日，FDA批准T-Vec作为首次手术后复发的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治疗方案。

溶瘤病毒 (oncolytic virus) 是一类靶向性感染并杀伤肿瘤细胞，而不破坏正常细胞的可复制病毒。溶瘤病毒疗法 (oncolytic virotherapy) 是一种创新的肿瘤靶向治疗策略，它利用天然的或经基因工程改造的病毒选择性地感染肿瘤细胞，并在肿瘤细胞中复制，达到靶向性溶解、杀伤肿瘤细胞的作用，但是对正常细胞无害。

然而溶瘤病毒治疗主要面临以下两个问题。第一，溶瘤病毒的抗肿瘤谱比较窄:对溶瘤病毒敏感的肿瘤细胞，伴随着较多的病毒复制:对溶瘤病毒不敏感的肿瘤细胞，伴随着较少的病毒复制，因此需要筛选出具备广谱的感效率的溶瘤病毒株。第二，在体内，随着时间的推移，病毒的复制会受到限制，并缓慢被机体清除。因此，如何让肿瘤细胞选择性地有效增加溶瘤病毒的复制是迫切需要解决的问题。