[发明专利]三元复合纳米体系及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了三元复合纳米体系及其制备方法和应用，所述体系包括铁化合物、含苯环的小分子抗肿瘤活性化合物和多酚类化合物，三者的重量比为1‑4:2‑10:5‑20。相对于现有技术，本发明仅通过物理组装手段可将不同的小分子化合物或药物进行稳定组装，所形成的复合纳米药物不仅小分子抗肿瘤活性化合物的抗肿瘤治疗作用，还具有铁化合物与多酚类化合物基于胞内芬顿反应而介导的铁死亡治疗效应，此外，本发明形成的新型复合纳米药物还具有突出的光热效应，可整合化疗、铁死亡治疗与光热疗法为一体，三者协同作用，相互增效，达到多位一体的联合抗肿瘤治疗效果。

技术领域

本发明属于药剂学领域，涉及一种新型抗肿瘤药物制剂，具体为基于铁化合物-含苯环的小分子抗肿瘤活性化合物-多酚类化合物的三元复合纳米体系及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是目前威胁人类健康的主要疾病之一，传统化疗药物作为目前临床癌症治疗的主体，常常由于生物利用度低、易产生多药耐药等弊端无法获得满意的治疗效果，因此临床上常采用联合用药方式。化疗药物联合使用能够产生协同效应，提高治疗效果；而且由于化疗药物作用机制不同，可在一定程度上预防多药耐药的产生。但化疗联合治疗并不能解决传统化疗药固有的缺陷，如特异性差、非期望的药动学和生物分布等，这些均导致化疗药物在杀死肿瘤细胞时对正常组织也造成严重损害；且联合治疗往往具有增强的毒副作用，患者顺应性和耐受性差，大大限制了联合化疗在临床上的应用。

“铁死亡”(ferroptosis)是2012年Dxion提出的一种新型的细胞死亡方式，可通过介导胞内脂质过氧化物(LPO)累积至铁蛋白死亡水平而最终诱导细胞死亡，其本质是一种新型的细胞氧化性死亡方式(Dixon S,LembergK,Lamprecht M,et al.Ferroptosis:AnIron-Dependent Form ofNonapoptotic Cell Death[J].Cell,2012(5),149.)。利用铁死亡介导肿瘤细胞死亡可绕过肿瘤细胞凋亡通路，因而避免其他肿瘤治疗方式如化疗、光热治疗等经凋亡通路介导细胞死亡引起的耐药(V.S.Viswanathan,M.J.Ryan,H.D.Dhruv,etal.Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipidperoxidase pathway[J].Nature,2017(7664)：453-457.)。铁死亡治疗与其他肿瘤治疗方式如化疗、光热治疗、光动力治疗联合应用，还可缓解单一疗法容易导致的治疗抗性等局限性。以铁死亡诱导剂Erastin为例，Erastin可抑制胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白摄取胱氨酸从而抑制胞内谷胱甘肽(GSH)的合成，进而降低胞内谷胱甘肽过氧化物酶(GPXs)，使细胞的抗氧化能力降低。同时胞内多不饱和脂肪酸(PUFAs)可持续氧化，并以立体特异性方式产生LPO。在铁存在的情况下，LPO进一步形成毒性脂质自由基，如烷氧基自由基，最终诱导铁死亡。此外，这些产生的脂质自由基还能转移邻近PUFAs的质子，随后启动新一轮的脂质氧化反应并进一步传递氧化性损害，产生循环放大的细胞杀伤效应(Stockwell B R,JoséPedro,Angeli F,et al.Ferroptosis:A Regulated Cell Death Nexus LinkingMetabolism,Redox Biology,and Disease[J].Cell,2017(2):273-285.)。此外，铁化合物还可通过参与胞内芬顿反应，产生大量活性氧(Reactive oxygen species,简称ROS)并插入脂膜形成LPO，从而高效介导铁死亡(Hofmans S,Berghe T V,Devisscher L,etal.Novel ferroptosis inhibitors with improved potency and ADME properties[J].Journal of Medicinal Chemistry,2015(5):2041-53)。然而，铁化合物用于肿瘤治疗所需剂量大，毒副作用风险高，因此其使用受到限制。

含苯环的小分子抗肿瘤活性化合物往往具有严重的毒副作用，此外，其他无机纳米光热材料具有无法降解的弊端，从而带来不可预知的潜在毒性。