[发明专利]一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法

说明书

本发明属于热敏脂体载药技术领域，公开了一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法,包括步骤：A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物：利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物；B、制备脂质体膜：将所述脂溶性药物与磷脂混匀、旋蒸制备成包载药物的脂质体膜溶液；C、制备碳酸氢铵载药热敏脂质体：将碳酸氢铵水溶液与所述包载药物的脂质体膜溶液混匀、超声乳化后得到碳酸氢铵载药热敏脂质体。本发明极大的提高了药物的包封率，本发明的方法制作流程稳定可控、操作简便、节省时间、利于工业转化。

技术领域

本发明属于热敏脂质体载药技术领域，具体涉及一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法。

背景技术

热敏脂质体即温度敏感脂质体，它有效利用了脂质体和热疗的双重优势来提高治疗效果，降低毒副作用。

在正常的体温下，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，亲水性药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当脂质体随血液循环经过被加热的靶器官时，局部的高温使磷脂分子运动加强，脂质体膜的结构发生变化，原来排列整齐致密的胶晶态磷脂双分子层在较高温度下变成疏松混乱的液晶态。

脂质体在由凝胶态转变到液晶结构的相变温度(Tm)时，其磷脂的脂酰链紊乱度及活动度增加，膜的流动性也增大，这种结构的变化导致脂质体膜的通透性发生改变，脂质体内部包封的药物借助于跨膜浓度梯度而大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度，对周围的肿瘤细胞产生较强的杀伤作用，从而达到局部化疗的作用；而偏出相变温度时药物释放则缓慢。因此，根据这个原理用相变温度较低的类脂制备的脂质体，在未加热的器官中药物浓度比较低，对正常细胞产生的杀伤作用很小，使化疗药物所致的恶心、呕吐等副作用明显降低，减轻了病人的痛苦，增加了用药的顺应性；而当机体全身或局部温度升高到41℃～42℃时，就可以引起脂质体迅速释放内含药物，发挥药效。

天然磷脂也可作为制备热敏脂质体的材料，但是由于组成天然磷脂的脂酰基的烃链长短不一，形成脂质体时这些烃链容易互相嵌合，亦会排列成致密整齐的磷脂双分子膜，阻碍内水相中小分子物质的跨膜扩散。当脂质体周围环境的温度升高时，磷脂分子运动加速，各大小不一的烃链分子从整齐排列的脂质体膜中逃逸出来的临界温度不一，因此天然磷脂没有固定的相变温度，仅有一个较宽的“相变矩”。基于此，可以选择在脂质体膜中加入一些烃链长度适宜的合成高分子材料，改善脂质体膜的通透性，调节整体的相变温度，使热敏脂质体膜“相变矩”的最低点高于体温，以保证热敏脂质体的靶向释药。

热敏脂质体能够扩大消融热场，辅助微波消融提高肿瘤局部完全灭活能力。目前已有热敏脂质体的相关制备研发，多数采取调整脂质体膜成分降低脂质体相变温度实现药物热触发释放。

目前现有技术存在的问题是，利用相变原理热敏释药过程较为缓慢，磷脂成分烃链分子运动从体膜逃逸过程不可预测和掌控，流动相磷脂彼此之间还具有疏水吸引聚集倾向，不利于药物完全彻底释放。近期有采用碳酸氢铵作为热敏物质，利用pH梯度法包载盐酸阿霉素；pH梯度法是利用碳酸氢铵作为脂质体内水相，通过脂质体内外铵离子浓度梯度，产生pH梯度，NH₃分子与阿霉素形成弱碱性药物进入内水相，遇到酸性环境变成离子态，并与碳酸氢根形成碳酸氢盐，阻止其返回外水相，进而包载阿霉素。同时，碳酸氢铵遇热分解产生气体体现热敏特性。但运用此方法制备载药碳酸氢铵热敏脂质体仍存在不少缺陷，如药物包载率低，无法包载脂溶性药物、制备过程不稳定常出现脂质体损失和药物提前泄漏。故急需研发新型工艺流程制备载药碳酸氢铵热敏脂质体，克服上述弊端，促进工业转化和临床应用。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法。

本发明所采用的技术方案为：

一种碳酸氢铵载药热敏脂质体的制备方法，包括步骤：

A、将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物：利用三乙胺脱盐酸法将盐酸水溶性药物转变为脂溶性药物；