[发明专利]一种脂肽类TLR2激动剂及其药用组合物和应用

说明书

本发明属于药物化学领域，其涉及TLR2激动剂，具体涉及一种脂肽类化合物及其药用组合物作为TLR2激动剂，用于开发疫苗佐剂或抗肿瘤药物。本发明公开了具有式(I)结构的脂肽类化合物或者其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子及其制备方法，所述脂肽类化合物或者其药学上可接受的盐或非对映异构体或其前药分子可进一步制备新型高效TLR2激动剂，以及用于制备免疫佐剂或抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，尤其涉及TLR2激动剂，具体涉及一种脂肽类化合物及其药用组合物作为TLR2激动剂，用于开发疫苗佐剂或抗肿瘤药物。

背景技术

现有技术公开了恶性肿瘤是人类面临的一种重大疾病，极大的危害了人类的健康。在中国，无论是农村还是城市，肿瘤都是中国居民的主要死亡原因。据统计，中国癌症发病率位居全球发病率的74位，发病人数全球第一，癌症死亡率位居全球29 位；随着癌症发病率与死亡率的逐年增加，使人民的生命与财产遭受了巨大损失。目前，针对恶性肿瘤的传统治疗手段是外科手术结合放化疗，实践显示，若干的早期癌症通过手术可以达到根治的目的，但是仍存在癌症晚期患者根治性手术便无法进行；此外，现有的化疗药物在杀伤癌细胞的同时对人体正常细胞也有损害，进行化疗时往往出现不同程度的副作用，如恶心、呕吐、脱发等副反应。近年来，肿瘤的分子靶向治疗飞速发展，多种小分子激酶抑制剂进入临床研究阶段，但是部分患者在用药后较短时间内发生耐药，因此，耐药问题成为该类抑制剂在临床应用上最严重的威胁。

随着科技的进步，肿瘤的细胞免疫治疗取得了显著成就；有研究显示，Toll样受体(Toll like receptors，TLRs)作为一类经典的模式识别受体，通过识别病原体的相关分子模式启动信号的转导。有研究在人和小鼠体内分别发现了10和12种TLRs，依据其细胞的定位，主要分为两类：一类位于细胞表面，包括TLR1、TLR2、TLR4等，配体为微生物膜结构中的脂类、脂蛋白等，也可以被小分子化合物或抗体激活；另一类为胞内囊泡结构，包括TLR3，TLR9等，配体为微生物的核酸结构；其中TLR2广泛高表达于树突状细胞(DC)和T细胞表面，以异源二聚体TLR2/1和TLR2/6形式发挥作用。研究表明，在小鼠非小细胞肺癌模型中，TLR2/1激动剂Pam3CSK4(该化合物由美国Invivogen公司研发，目前处于临床前研究阶段)可明显上调杀伤性T细胞的杀伤能力和特异性增殖能力，显著降低调节性T细胞的增殖抑制功能；体内注射 Pam3CSK4后完全抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长，促进肿瘤消退，并诱导小鼠体内长期的抗肿瘤免疫记忆(Zhang Y；Luo F；Cai Y；et al.TLR2/1 agonist induces tumorregression by reciprocalmodulation of effector and regulatory Tcells.Immunol,2011,186,4:1963– 1969)。还有实验结果表明，具有选择性的高效TLR2激动剂对人类战胜恶性肿瘤提供了有效的武器。遗憾的是目前尚没有TLR2激动剂获得美国FDA批准进入市场。回顾靶向TLR2的激动剂研究历程，研发进展缓慢的原因主要有2个方面:一方面，靶向 TLR2的分子多为微生物的脂类或脂蛋白结构，该类分子结构复杂，分子量大(如 Pam3CSK4，该结构包含三条棕榈酰脂肪链，分子量接近1400，手性碳多达7个)；另一方面，TLR2的天然配体毒性较大(A.Lahiri.；P.Das.；D.Chakravortty,；Engagement of TLRsignaling as adjuvant:Towards smarter vaccine and beyond.Vaccine,2008,26,6777–6783.)，以上因素限制了TLR2激动剂的发展与应用。因此，寻找结构简单、激动活性高、选择性好、毒性低的新型TLR2激动剂依然是该领域的重要课题。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的TLR2激动剂，具体涉及一种脂肽类化合物及其药用组合物作为TLR2激动剂，用于开发疫苗佐剂或抗肿瘤药物。

发明内容