[发明专利]N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途

说明书

本发明公开了N‑(4‑(嘧啶‑4‑氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、还公开了上述抑制剂或其可药用的盐的制备方法及用途。本发明的化合物可以在细胞及动物水平抑制Hsp90‑Cdc37相互作用的客户蛋白表达，用于治疗或预防由Hsp90信号通路介导的各类疾病，如结肠癌，肝癌，乳腺癌，前列腺癌和胰腺癌等各类癌症。

技术领域

本发明涉及药物化学、制备方法及应用，特别涉及N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐、其制备方法及用途。

背景技术

热休克蛋白Hsp90及其辅助伴侣分子Cdc37是人体内大量存在的一类蛋白-蛋白相互作用。在癌症细胞中，Hsp90-Cdc37蛋白表达量显著升高，协助正确折叠Hsp90的激酶类客户蛋白，促进肿瘤细胞的增殖，加速疾病的发生与发展。因此，抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以达到治疗肿瘤的目的。

Cdc37首先结合未成熟的激酶类客户蛋白，随后与Hsp90二聚体结合形成多元复合物，在ATP供能的条件下协助激酶类蛋白正确折叠后释放。Hsp90-Cdc37相互作用的客户蛋白均为蛋白激酶，与肿瘤的发生发展关系密切。抑制Hsp90-Cdc37蛋白间的相互作用，特异性地调控其激酶类客户蛋白的成熟过程，进而通过泛素化途径降解。

目前，针对Hsp90介导的相关疾病的研究主要集中于ATP竞争型抑制剂，并先后有二十余个小分子抑制剂进入临床，然而其均表现出选择性不强及毒性较大等副作用。因此，选择性的抑制Hsp90-Cdc37相互作用可以提高Hsp90抑制剂的选择性，降低毒副作用，提高以Hsp90为信号通路的治疗效果，具有较大的临床应用前景。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐。

本发明的另一目的是提供上述抑制剂或其可药用的盐的制备方法。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物。

本发明的最后一个目的是提供上述抑制剂或其可药用的盐在制备治疗或预防由Hsp90-Cdc37信号通路介导的疾病的药物中的用途。

技术方案：本发明的具有通式(I)的N-(4-(嘧啶-4-氨基)苯基)磺酰胺类抑制剂或其可药用的盐：

其中，

R₁为均三甲基苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基-苯基-、萘基、2，3，4，5，-四甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-叔丁基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基或4-苯氧基苯基；

R₂为氢、甲酯乙酸基、乙酸基、胺乙酰基、4-甲酸苄基、4-异丙基苄基、4-氯苄基或4-甲氧基苄基；

R₃为氯、-OR_a或-NR_bR_c，

其中，R_a为链状C_1-3烷基、C_5-6环烷基、C_1-2烷氧基、单-或二-C_1-2烷基氨基、C_5-6含氮或含氧杂环基；

R_b、R_c分别为C1-5烷基。

进一步地，所述R₁为均三甲基苯基。

进一步地，所述R₂为乙酸基。