[发明专利]一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法

说明书

本发明公开了一种劳拉替尼中间体，其中，劳拉替尼中间体如化合物2所示：以化合物1为起始原料，按照如下所示的合成路线制备化合物2：同时本发明公开以化合物2为起始原料，按照如下所示的合成路线制备劳拉替尼：通过本发明公开的技术方案，提供了一种低成本、低碳环保的劳拉替尼及其中间体的合成方法，该合成路线具有一定的工业化生产应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及的是一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法。

背景技术

劳拉替尼(Lorlatinib)，其结构如下所示：

研究表明，劳拉替尼(Lorlatinib)对ALK和大量ALK临床突变型表现出显著的细胞活性，如在含有SLC34A2-ROS1融合物的HCC78人NSCLC细胞和表达人CD74-ROS1的BaF3-CD74-ROS1细胞中，劳拉替尼(Lorlatinib)显著抑制细胞增殖，并诱导细胞凋亡。

在含有非突变型ALK或突变型ALK融合物的NSCLC细胞中，劳拉替尼(Lorlatinib)也表现出有效的生长抑制活性，并诱导细胞凋亡。在大鼠体内，劳拉替尼(Lorlatinib)显示出低血浆清除率，适度的分布容积，合理的半衰期，对低P-糖蛋白1介导的外排敏感性低，且生物利用度为100％。

在体内，表达人CD74-ROS1和Fig-ROS1的NIH3T3异种移植模型中，PF-06463922表现出细胞减少性抗癌作用，通过抑制ROS1磷酸化和下游信号分子，以及对肿瘤中细胞周期蛋白D1的抑制发挥作用。

在负荷肿瘤移植物，过表达EML4-ALK，EML4-ALK-L1196M，EML4-ALK-G1269A，EML4-ALK-G1202R或NPM-ALK的小鼠体内，劳拉替尼也表现出显著的抗肿瘤活性。

劳拉替尼，作为抗癌药物，已经广泛临床应用，并且在临床上表现出较为优越的治疗效果。因此，关于劳拉替尼的市场需求日益增加。进而，关于劳拉替尼的工艺路线，或其改进，相关专利文献均有报道。

专利号为：WO.2014207606A1公开了劳拉替尼的一种合成方法，合成路线如下所示：

上述合成工艺的思路是以化合物9为起始原料，先进行缩合反应得到缩合物25，再将缩合物25进行偶联合环，然后脱去保护，得到劳拉替尼目标结构分子。

但是，上述合成工艺路线成本过高，总体收率不高。具体原因是：工艺路线过于冗长，操作步骤过于繁杂，导致该合成路线杂质含量高、总体收率低。

因此，提供一种绿色、经济、环保、工艺路线简单的劳拉替尼原料药合成，意义重大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供了一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

一种劳拉替尼中间体，结构如化合物2所示：

上述化合物2的合成路线如下：

依次称取化合物1、双联频哪醇硼酸酯、无机碱于反应器中，加入有机溶剂作为溶剂，搅拌，氮气保护条件下，加入有机金属钯催化剂，加毕，通氮气驱赶反应器中空气，反应体系升温至70-80℃，保温反应4-5h，TLC检测反应完全，反应液浓缩、萃取、分离得到化合物2。