[发明专利]一种拉西地平固体分散体及其制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种拉西地平固体分散体及其制备方法，具体涉及拉西地平三元固体分散体及其制备方法。所述的三元固体分散体包括拉西地平，晶核抑制剂及溶出促进剂。所述的晶核抑制剂为水溶性高分子材料，溶出促进剂为阴离子聚合物。晶核抑制剂可以通过与药物形成氢键等作用而抑制药物形成晶核，使药物可以在较长时间内维持过饱和状态。溶出促进剂可以稳定体系中已经出现的晶核，阻止其进一步生长，同时，由于溶出促进剂本身具有高水溶性，因此，在二者的共同作用下，可以进一步提高拉西地平在非漏槽条件下的释放速率。该系统可显著提高拉西地平的溶出度及生物利用度。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种拉西地平固体分散体及其制备方法，具体涉及拉西地平三元固体分散体及其制备方法，该体系可显著提高拉西地平的溶出速率及生物利用度。

背景技术

拉西地平(Lacidipine)是一种新型长效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，其化学名称为(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯,分子式为C₂₆H₃₃NO₆，分子量为455.59，结构式如下。它是由GlaxoSmithKline公司开发的具有高度选择性的钙离子通道拮抗剂，是一种高效、安全、耐受性好的高血压治疗药物。可选择性作用于血管平滑肌钙离子通道，扩张周围动脉，减小外周血管阻力，从而降低血压，其降压作用强而持久。对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。可改善受损肥厚左心室的舒张功能，对老年人合并冠心病、心力衰竭、肾功能不全、哮喘、外周血管疾病、痛风及糖尿病患者都较安全，已在多个国家用于高血压治疗。

拉西地平口服经胃肠道吸收迅速，药物蛋白结合率为95％，肝脏首过效应明显，代谢产物主要为吡啶类似物及羧酸类似物，主要通过胆道从粪便排出，t_1/2约为12-15小时。由于拉西地平具有低水溶性高脂溶性的特点，是典型的BCS II类药物，口服生物利用度仅为2％-10％，因此药物的水中溶解度是影响拉西地平体内生物利用度的主要因素，限制了其临床应用及新药开发。

专利CN1839835A将拉西地平与聚乙烯吡咯烷酮溶于丙酮，乙醇等有机溶剂中，并用该溶液作为粘合剂制备软材，从而达到提高拉西地平溶出度的目的。但该法使用了大量的有机溶剂，可能导致有机溶剂残留的问题，且制备的片剂含量不均匀。另外，专利CN104000790A中尝试采用一种微粉化的技术来提高拉西地平的溶解度，但该方法在不加入增溶剂时，对拉西地平溶出度的提高十分有限，溶出度仅能达到10.77％，不能满足其在非漏槽条件下的溶出要求(大于30％)。专利CN102198107采用超临界法制备拉西地平硅胶吸附固体分散体来提高其溶解度，但是长期口服含有硅的制剂可能会导致安全性问题。另外，CN102008471A采用了自微乳化方法制备微乳来提高拉西地平溶出度，但存在操作繁琐，工艺复杂，表面活性剂用量过高等缺点。