[发明专利]9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途

说明书

本发明公开了9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途，用于预防和/或缓解和/或辅助治疗和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎。所述9‑甲基‑3,6‑二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，尤其是涉及一种PI3Kγ特异性抑制剂，具有治疗哮喘、慢性阻塞性肺等呼吸道炎性疾病的作用。

背景技术

PI3K是一类脂质酶，可催化磷酸肌醇的肌醇环磷酸化并作为第二信使转导信号。PI3K是一个复杂的大家族，根据其结构和底物的特异性可分为I、II、III型。目前研究最为广泛的为I型PI3K，该蛋白接受酪氨酸激酶样受体和G蛋白偶联受体的信号，将PI(4,5)P2转化为PI(3,4,5)P3，从而募集PDK1、Akt等分子并使之磷酸化，将活化信号向下传递，从而影响细胞的生长、分裂、增殖和存活。

I类PI3K进一步分为IA类(α，β，δ)和IB类(γ)。IB主要由G蛋白偶联受体激活而IA主要由受体酪氨酸激酶信号激活如。此外，PI3Kα及β在人体中广泛表达，而PI3Kδ及γ主要分布于白血球中。因此，I型PI3K介导的信号通路调控着细胞周期、分化、存活等重要过程。目前，PI3K抑制剂的开发已从广谱抑制剂即非特异性抑制剂发展为PI3K亚型选择性抑制剂，该类抑制剂因其高效低毒的特性受到越来越广泛的研究。其中PI3Kγ因其在炎症疾病，诸如呼吸道炎症、过敏、风湿疾病中具有重要作用而备受关注。

呼吸道炎症疾病，包括哮喘及慢性阻塞性肺等疾病，在世界范围内患病率都日渐提高，对社会公共健康带来严重的危害。目前，治疗相关疾病的药物主要集中于糖皮质激素药物。但这些治疗效果有限，仅对一部分人有效果，由于需要长期给药，会对患者造成严重的精神影响及经济负担。大量的研究表明，PI3Kγ信号通路与呼吸道炎症起因及恶化有密切的关系。由于PI3Kγ多分布于炎症相关细胞中，使得PI3Kγ成为一个潜在的药物靶点用于治疗炎症相关疾病。研究表明PI3Kγ敲除小鼠表现出中性粒细胞(neutrophil)活性与迁移能力的降低，同时对T细胞以及巨噬细胞的功能产生一定影响；同时PI3Kγ通路对肺部中性粒细胞的招募也有密切关系；除此之外，PI3Kγ在内皮细胞中发挥重要调控作用，主要调控粒细胞与发炎血管等的联系。所以PI3Kγ在诸如哮喘，COPD等慢性炎症及免疫系统疾病方面起重要作用。但是目前单纯的PI3Kγ选择性抑制剂报道较少，尚没有相关临床试验报道，因为PI3Kγ结构与其它PI3K亚型结构非常相似，使得开发PI3Kγ选择性抑制剂相对困难。计算机辅助药物设计方法可以提高PI3Kγ抑制剂的筛选成功率，并大大缩减时间与经济成本。

综上所述，传统的治疗呼吸道炎症疾病药物效果有限，基于PI3Kγ靶点的合理药物设计可以为呼吸道疾病治疗提供新型高效的药物。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途。本发明9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ有特异性抑制效果，对细胞增殖也有抑制作用，本发明化合物可通过抑制PI3K来抑制炎症反应。

本发明的技术方案如下：

9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的用途，用于预防和/或缓解和/或辅助治疗和/或治疗哮喘、慢性阻塞性肺炎。

所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑的结构式为：

所述9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。

一种用于治疗或预防呼吸道炎性疾病的药物组合物，该药物组合物含有9-甲基-3,6-二乙酰基咔唑。

该药物组合物还包括药学上可接受的赋型剂，所述赋型剂指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。