[发明专利]一种生物催化合成4-取代噁唑烷酮化合物的方法

说明书

本发明公开了一种卤醇脱卤酶催化环氧化合物与氰酸盐反应合成4‑取代噁唑烷酮化合物的生物催化技术。该反应以环氧化合物为底物，以氰酸盐作为亲核开环试剂，以来源于Ilumatobacter coccineus菌株的具有高度α‑进攻开环区域选择性的卤醇脱卤酶作为生物催化剂。该反应的在水相中进行，反应条件温和。本发明是首次利用卤醇脱卤酶来催化环氧化合物合成4‑取代噁唑烷酮化合物的生物催化方法。本发明将在噁唑烷酮药物的设计及其绿色制造方面具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于生物工程技术领域，尤其涉及一种生物酶法合成4-取代噁唑烷酮化合物的方法；具体地说，本发明是关于利用生物酶催化环氧化合物和氰酸盐在温和条件下反应合成4-取代噁唑烷酮化合物的一种生物催化技术。

背景技术

抗生素和人工合成的抗菌药物是目前人类治疗微生物感染性疾病的首选药物。据统计，临床上用于预防性抗菌药物处方占抗菌药物总消耗量的一半以上。近年来，抗生素的过多使用甚至滥用导致细菌的耐药性问题日益严重，特别是以“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)”、“耐青霉素肺炎链球菌(PBSP)”和“耐万古霉素的肠球菌(VRE)”为代表的革兰氏阳性菌的耐药性问题最为严重。这些耐药菌的出现和变异，极大地降低了现有药物的治疗效果，导致患者的治疗时间显著加长，同时也在一定程度上提高了感染死亡的风险。这些抗药菌的感染给临床治疗带来了极大的困难，现有的抗菌药物已经不能满足临床上的需要，设计与开发新型的抗生素药物是解决细菌耐药性问题的迫切需求。

噁唑烷酮是一类重要的杂环化合物，广泛用于医药中间体和精细化学品的合成。噁唑烷酮类化合物也是一类新型的治疗细菌性感染的抗菌药物，可抑制蛋白质合成的起始阶段，并且很少出现交叉耐药性。2000年4月，第一个噁唑烷酮类抗生素利奈唑胺(Linezolid)在美国批准上市，用于治疗多重耐药革兰氏阳性菌引起的感染。利奈唑胺随后被证实是治疗革兰氏阳性菌引起的严重感染的一个重要抗生素药物。随后，在2014年6月，美国FDA批准另一种噁唑烷酮类抗生素特地唑胺(Tedizolid)上市，用于治疗皮肤感染。此外，雷得唑来(Radezolid，RX-1741)对多数革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较好的抗菌活性，正处于II期临床试验。由于噁唑烷酮抗生素的独特作用机制以及利奈唑胺和特地唑胺的成功上市与良好的治疗效果，围绕噁唑烷酮骨架开发新型抗生素是解决细菌耐药性的一个重要途径。因此，与之相相对应的噁唑烷酮类化合物的绿色和高效合成也是相关药物开发和应用的重点工作。

目前已经发展了多种制备噁唑烷酮的合成技术，这些方法通常以氨基醇、炔丙基胺、炔丙基胺、氮杂环丙烷和环氧化物为原料。环氧化物廉价易得，因而以环氧化物为原料的合成途径具有较大的吸引力和应用前景。生物催化技术是利用来源于生物体内的酶作为催化剂，来完成特定的有机化学反应。由于生物催化反应具有反应条件温和，转化效率高和选择性高等优点，可实现化合物的绿色合成，并已广泛用于许多医药化学品及其中间体的合成。截止目前，关于生物催化合成噁唑烷酮的技术非常少。2005年Dick B.Janssen报道了利用来源于Agrobacterium radiobacter AD1的卤醇脱卤酶HheC催化环氧化合物与氰酸盐反应合成5-取代噁唑烷酮化合物(Organic letters 10.12(2008):2417-2420)。然而，目前已报道的卤醇脱卤酶催化剂在催化氰酸根离子对环氧化合物进行开环反应的过程中，均表现出高度的β-进攻开环区域选择性，即得到的噁唑烷酮化合物均为5-取代的噁唑烷酮。因此，开发新型的具有α-进攻开环区域选择性的卤醇脱卤酶催化剂，为4-取代的噁唑烷酮提供一种高效绿色的合成方法，具有重要的工业应用价值。

发明内容

本发明的目的是为了补充现存技术存在的缺陷而提供工艺简单、具有很好应用前景的一种生物催化合成4-取代噁唑烷酮化合物的方法。

本发明通过以下技术方案来实现：

一种生物催化合成4-取代噁唑烷酮化合物的方法，该方法包括以下步骤：

步骤一：先使用生物催化剂催化环氧化物与氰酸盐反应；