[发明专利]一种治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用

说明书

本发明公开了一种治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用，其有效成分包括双特异性酪氨酸‑(Y)‑磷酸化调节激酶3，该双特异性酪氨酸‑(Y)‑磷酸化调节激酶3对NCOA3进行磷酸化，破坏NOCA3与ATF4的结合，引起ATF4的转录活性的抑制，从而下调嘌呤代谢的发生，显著抑制了HCC异种移植肿瘤模型中的肿瘤生长和转移。

技术领域

本发明属于生物工程技术领域，具体涉及一种治疗肝细胞癌的药物组合物及其应用。

背景技术

双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3(Dyrk3)是哺乳动物激酶家族的五个成员之一，其包括Dyrk1A，Dyrk1B，Dyrk2，Dyrk3和Dyrk4(1)。虽然该家族在催化结构域中具有高度保守的氨基酸序列，在活化环中具有Tyr-X-Tyr基序，但它们的N-和C-末端区域完全不同。大量研究证实了Dyrk家族激酶在各种人类疾病中的重要作用，特别是在不同类型的人类肿瘤中。以前的研究报道Dyrk1A和Dyrk1B促进癌细胞增殖和侵袭。相反，Dyrk2被鉴定为肝细胞癌(HCC)和CRC中的肿瘤抑制因子。外显子组测序和阵列分析最近发现Dyrk3参与了胃癌和神经胶质瘤，其在包括肝细胞癌(HCC)在内的肿瘤中的作用和作用机制仍未得到阐明。

众所周知，癌细胞的代谢重组通常由OXPHOS到糖酵解的变化来定义。值得注意的是，来自糖酵解和戊糖磷酸途径(PPP)的大量代谢物不仅是核苷酸和氨基酸合成的重要碳源，而且对于从头嘌呤生物合成也是必需的。新出现的证据表明，包括肿瘤在内的几种代谢紊乱中嘌呤代谢紊乱。例如，c-Myc依赖性嘌呤生物合成显著抑制前列腺癌中对抗雄激素的治疗反应。嘌呤合成酶水平的升高也有助于癌症干细胞的发展，并预测胶质母细胞瘤患者的预后不良。然而，嘌呤合成途径在HCC中的作用和调节仍然没有表征。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗肝细胞癌的药物组合物。

本发明的另一目的在于提供一种ATF4转录活性抑制剂。

本发明的技术方案之一：

一种治疗肝细胞癌的药物组合物，其有效成分包括双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3，该双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3对NCOA3进行磷酸化，破坏NOCA3与ATF4的结合，引起ATF4的转录活性的抑制，从而下调嘌呤代谢的发生。

在本发明的一个优选实施方案中，其有效成分为双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3。

进一步优选的，所述双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3在Ser-1330处直接磷酸化NCOA3。

本发明的技术方案之二：

双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3在制备治疗肝细胞癌的药物组合物中的应用，该双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3对NCOA3进行磷酸化，破坏NOCA3与ATF4的结合，引起ATF4的转录活性的抑制，从而下调嘌呤代谢的发生。

在本发明的一个优选实施方案中，所述双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3在Ser-1330处直接磷酸化NCOA3。

本发明的技术方案之三：

一种ATF4转录活性抑制剂，其有效成分包括双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3，该双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3对NCOA3进行磷酸化，破坏NOCA3与ATF4的结合，引起ATF4的转录活性的抑制。

在本发明的一个优选实施方案中，其有效成分为双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3。

进一步优选的，所述双特异性酪氨酸-(Y)-磷酸化调节激酶3在Ser-1330处直接磷酸化NCOA3。

本发明的技术方案之四：