[发明专利]羧胺三唑与谷氨酸摄取与代谢抑制剂在抗肿瘤中的用途

说明书

本发明涉及羧胺三唑与谷氨酸摄取与代谢抑制剂在抗肿瘤中的用途。具体地，本发明涉及羧胺三唑与一种或多种谷氨酸摄取与代谢抑制剂组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途。特别是羧胺三唑与氨基酸转运体抑制剂、谷氨酸脱氢酶1抑制剂、谷氨酰胺酶抑制剂的组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及医疗和医药领域，具体涉及通过联合用药的方法治疗恶性肿瘤以及该抗恶性肿瘤的药物，特别涉及羧胺三唑及其衍生物和氨基酸转运体抑制剂、GDH1抑制剂或GLS抑制剂，协同控制肿瘤细胞的能量利用，而治疗恶性肿瘤的方法，以及一种抗肿瘤药物制剂组合。

背景技术

任何一种生命活动，都离不开相应的物质与能量基础。对肿瘤细胞来说，它既要快速地增殖，又要想办法逃避免疫监控，在特定情况下还要转移到身体的其他部位，在抵抗药物攻击的同时还得想办法卷土重来。代谢紊乱是恶性肿瘤的典型特征之一，且与肿瘤的发生发展密切相关。肿瘤细胞的恶性增殖导致了肿瘤对于各种代谢合成产物的高度需求。肿瘤特有的代谢重编程现象就是通过调整细胞的代谢网络，改变代谢产物在不同生化途径中的流量和流向，从而在保证必要能量供给的同时，促进生物大分子的合成，以配合肿瘤细胞快速增殖的目标。

研究显示，肿瘤细胞为应对环境压力(例如抗肿瘤药物暴露、免疫杀伤等)，一方面可通过氨基酸转运体加大对谷氨酸的摄取，另一方面也可通过谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺水解成谷氨酸，进而由谷氨酸脱氢酶将谷氨酸代谢为α-酮戊二酸，以此作为替代原料进入三羧酸循环，为肿瘤细胞的增殖、转移提供能量。

肿瘤细胞的代谢紊乱，尤其是能量代谢的异常在近年来受到学界越来越多的关注。值得一提的是，目前的研究重点多集中在对肿瘤的糖代谢和脂肪酸代谢上，对肿瘤细胞氨基酸的代谢研究较少。由于机体正常细胞的能量供应高度依赖糖代谢和脂肪酸代谢，故针对肿瘤细胞糖和脂肪酸代谢靶点开发的药物对机体正常细胞的毒性较大，很难应用到临床上来。

在肿瘤免疫治疗领域，利用小分子化合物对免疫系统进行调控也将具备独特的优势，列举如下：1)较重组蛋白而言，人们对小分子药物往往有更详尽的理解，对其临床应用与研发具有更多经验，因此研发小分子药物更具可行性；2)小分子药物具备良好的口服生物利用度；3)在肿瘤微环境或透过生理屏障(例如血脑屏障)方面，小分子药物可确保足够的暴露浓度；4)小分子药物到达细胞内疾病靶标的路径不易为蛋白治疗药物所驾驭；5)小分子药物具有多样化的配方和制剂方案、多样化的给药方式，从而减少药动学或药效学方面的挑战，并确保足量的药物暴露浓度。另外一个关键的优势是，小分子药物对于广大患者来说更易获得，并具有较低的用药成本。发展具有我国自主知识产权的新型肿瘤治疗方法和小分子治疗药物将为小分子组合药物进入肿瘤免疫治疗领域打开思路。

虽然不断有抗肿瘤药物研究结果出现，寻找更有效的药物和手段的工作并没有停止，寻找真正有效清除肿瘤，达到彻底治疗临床肿瘤患者体内癌细胞的目的，是业内人士努力寻求，也是全社会期盼的目标。

发明内容

本发明人发现抗肿瘤药物羧胺三唑使肿瘤细胞利用葡萄糖和脂肪酸的比例大大下调，进而抑制细胞增殖；但与此同时肿瘤细胞加强了代谢重编程，而对谷氨酸的利用大大加强。基于CAI这一对肿瘤细胞代谢再调节的作用，本发明人采用CAI联合氨基酸转运体抑制剂、GDH1(谷氨酸脱氢酶1)抑制剂或GLS(谷氨酰胺酶)抑制剂的治疗方案，对包括结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌在内的多种肿瘤进行疗效验证和分子机制研究，将为肿瘤相关疾病的研究、治疗提供新的思路和研究依据。

因此，联合使用氨基酸转运体抑制剂、GDH1抑制剂或GLS抑制剂和特异性针对肿瘤细胞的代谢，将为肿瘤患者带来更有利的治疗策略。这不仅是为肿瘤治疗而服务，还将为肿瘤的预防与护理提供指导性知识。

第一个方面，本发明涉及羧胺三唑与一种或多种谷氨酸摄取与代谢抑制剂组合在制备用于哺乳动物中抗肿瘤药物中的用途。

进一步地，根据本发明所述的用途，其中所述谷氨酸摄取与代谢抑制剂选自氨基酸转运体抑制剂、谷氨酸脱氢酶1抑制剂和谷氨酰胺酶抑制剂。