[发明专利]制备偶联物的方法

权利要求书

1.制备通式(II)的偶联物的方法，

所述方法包括将通式(I)的化合物与含有一个或多个氨基(-NH₂)的靶向药物偶联，

其中：

T为以下结构：

L₁为所述基团通过1标记的位置与T连接，并且通过2标记的位置与L₂连接；

L₂为所述基团通过1或2标记的两个位置之一与L₁连接，并且通过另一位置与L₃连接；

L₃选自：

所述基团通过1或2标记的两个位置之一与R₁连接，并且通过另一位置与L₂连接；

其中：

E为平衡离子；

R₁选自任选地被一个或多个R_b取代的下列基团：C_1-6亚烷基、C_3-10亚环烷基、C_6-10亚芳基和5-10元亚杂芳基，其中R_b为H(氢)、D(氘)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、COOH或SO₃H；

Z为氧原子；

R₂选自被一个或多个R_a取代的且R_a为氟，且R₂不是全氟代的苯基；

A为靶向药物中移除α个氨基后所得的基团，且所述靶向药物为曲妥珠单抗；

m、n为1，且r为0；并且

α选自1或2。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，E为卤素阴离子。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，E为氯离子、溴离子或碘离子。

4.如权利要求1所述的方法，其中，L₃通过1标记的位置与R₁连接，并且通过2标记的位置与L₂连接。

5.如权利要求1所述的方法，其中选自：

所述基团通过1标记的位置与L₁连接，并且通过2标记的位置与羰基连接。

6.如权利要求1所述的方法，其中，R₂为四个氟原子取代的苯基、三个氟原子取代的苯基、二个氟原子取代的苯基或一个氟原子取代的苯基。

7.如权利要求6所述的方法，其中R₂选自：

8.如权利要求7所述的方法，其中R₂为2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基或2,6-二氟苯基。

9.如权利要求1所述的方法，其中选自：

10.如权利要求9所述的方法，其中选自：

11.如权利要求10所述的方法，其中选自：

12.如权利要求1所述的方法，其中所述通式(I)的化合物选自：

13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其包括将靶向药物与通式(I)的化合物混合。

14.如权利要求13所述的方法，其中所述靶向药物与通式(I)的化合物的摩尔比为1:(1-20)。

15.如权利要求13所述的方法，其中所述方法包括将包含靶向药物的溶液与通式(I)的化合物混合。