[发明专利]一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用

说明书

本发明属于化合物合成技术领域，特别涉及一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用。将芦丁与酸酐或酰氯反应，在酸或碱的作用下，一锅煮直接制备槲皮素酯。本发明提供了多个新的槲皮素酯化合物，并通过一锅法进行合成。所述方法试剂易得，条件温和，操作步骤少，省工省时，节省原料，减少排放污染少，产率高，为槲皮素衍生物的有效利用奠定了基础，具有推广价值。

技术领域

本发明属于化工合成技术领域，特别涉及一锅煮法由芦丁合成槲皮素酯的方法及其产物和应用。

背景技术

槲皮素(Quercetin，3,4’,3’,5,7-五羟基黄酮)是一种典型的类黄酮，存在于许多食物如苹果、洋葱、西兰花、葡萄、银杏、茶叶等中。槲皮素具有多方面的生理活性，抗癌、降血、抗病毒、预防和治疗心脑血管疾病、抗炎、抗氧化等。流行病学和营养学家认为，槲皮素是一种最有希望应用于疾病的预防和治疗的天然化合物。槲皮素的分子结构使得它的水溶较差、生物利用度较低，为了改善这种情况，人们已经制得了许多水溶性较好、生物利用度高的槲皮素金属配合物、槲皮素酯类等。如Tahsin等合成了槲皮素谷氨酸和槲皮素丙氨酸酯，可作为抑制细胞生长的最有效的共轭物，对前列腺癌细胞有较好的抑制作用《TAHSIN FK，MARIA V C，MIN-SUNG L E，et al.Rational design and structure–activityrelationship studies of quercetin–amino acid hybrids targeting the anti-apoptotic protein Bcl-xL[J].Org.Biomol.Chem.,2017，15(37):7956-7976.》。叶斌等合成了槲皮素-3-O-苯基异氰酸酯，对人体慢性骨髓白血病细胞K562(IC₅₀＝1.852μmol/L)和小鼠结肠癌细胞CT26(IC₅₀＝1.177μmol/L)均有较好的抑制作用，分别是槲皮素的73倍和308倍《YE Bin，YANG Jin-liang，CHEN Li-juan，et al.Induction of apoptosis byphenylisocyanate derivative of quercetin:involvement of heat shock protein[J].Anti-Cancer Drugs，2007，18(10):1165-1171.》。Hirpara,Ketan V.研究显示，植物来源的分子在癌症化学疗法中发挥了重要作用。黄酮类化合物槲皮素，一种植物来源的分子已经显示出调节增殖和导致癌症细胞死亡。一些黄酮类化合物已经进入临床试验，其中槲皮素作为前瞻性抗癌候选药物出现，其前药槲皮素-3-氨基酸酯(QC12)已进入I期临床研究《Hirpara,Ketan V.；Aggarwal,Pawan；Mukherjee,Amrita J.；et al.Quercetin and ItsDerivatives:Synthesis,Pharmacological Uses with Special Emphasis on Anti-Tumor Properties and Prodrug with Enhanced Bio-Availability,Anti-CancerAgents in Medicinal Chemistry(Formerly Current Medicinal Chemistry-Anti-Cancer Agents),2009,9(2):138-161.》。Ekta Kohli等实验发现槲皮素五乙酸酯(QPA)可以抑制黄曲霉毒素B1(AFB1)的遗传毒性。QPA的作用通过微粒体转乙酰酶导致调节某些酶(例如P-450酶，NADPH的催化活性)细胞色素C还原酶和谷胱甘肽S-转移酶可能通过蛋白质乙酰化。与槲皮素不同，可以观察到QPA抑制AFB1与DNA的结合。说明QPA在预防AFB1引起的遗传毒性中的作用《Ekta Kohli,Hanumantharao G.Raj,Ranju Kumari,et al.Comparisonof the Prevention of Aflatoxin B1-Induced Genotoxicity by Quercetin andQuercetin Pentaacetate,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2002,12:2579–2582》。张奕华等合成了3,3’，4’，5-四-O-酰化槲皮素，分别合成了3,3’，4’，5-四-O-乙酰化槲皮素和3,3’，4’，5-四-O-丙酰化槲皮素《CN 105693677A申请日期：2016.03.01》。