[发明专利]4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及医用化合物制备技术领域，具体地说是一种4‑苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、中间体及其制备方法和用途，其特征在于该化合物的通式如下通式（Ⅰ）所示：式中：R₁选自甲基、丁基、3‑吗啉基丙基、3‑（哌啶‑1‑基）丙基、3‑（四氢吡咯‑1‑基）丙基；X选自氢或氟；R₂选自苯基、对氟苯基、间氟苯基、邻氟苯基、对甲苯基、间甲苯基、邻甲苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、3,4‑二氯苯基，具有结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高，对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性，具有优良的应用前景等优点。

技术领域

本发明涉及医用化合物制备技术领域，具体地说是一种结构新颖、合成工艺简单、产品纯度高、对肿瘤细胞表现出较强的抑制活性、具有优良的应用前景的4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、中间体及其制备方法和用途。

背景技术

众所周知，癌症是威胁人类生命健康的头号杀手。尽管医学的飞速进步使得人类对于疾病的治疗拥有了更多的手段，但癌症目前依然是尚未解决的医学难题，诱发癌症的病因很多，如遗传因素、物理因素、化学因素等，近年来，科技的进步使肿瘤的诱发本质正在逐步阐明，人们认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。酪氨酸激酶（Protein tyrosine kinases, PTKs）作为参与细胞信号传导中常见的生长因子受体，其与肿瘤的发生和发展密切相关，酪氨酸激酶活性上调，导致下游信号途径过度激活，进而导致细胞转化、增殖、抗细胞凋亡、促进细胞生存，最终导致肿瘤的形成。故而，现如今对于抗肿瘤药物的研发已从传统的细胞毒药物转向为针对细胞内异常信号转导的药物，并在这一方面已取得了可喜的成果。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，这类分子靶向药物特异性强、毒副作用小，已逐渐成为当前抗肿瘤药物研发的新方向。

酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶，受体酪氨酸激酶有表皮生长因子受体（EGFR）家族、血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族、成纤维细胞生长因子（FGFR）家族等，每个激酶家族同时包括多种亚型。肝细胞生长因子受体是c-Met是受体酪氨酸激酶的一种（Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987, 84, 6379; Bottaro et al., Science1991, 2, 802），由胞外α亚基及跨膜β亚基、胞外域和酪氨酸激酶域组成。截止目前，c-Met受体的唯一内源性受体肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor, HGF）(Nature 1987, 327, 239; J. Cell. Biol., 1990, 111, 2097)，结合继而诱导c-Met二聚化，生成磷酸化的活化受体，刺激上皮细胞运动、细胞存活及形态和促进侵入等。此外，HGF调节的血管生成，对于肿瘤的生长和扩散非常重要。

现在，有大量来源于癌症患者及动物研究的证据表明：在恶性肿瘤的发生和发展过程中，HGF/c-Met信号起了非常重要的作用，并且与入侵型的恶性肿瘤尤其相关。同时，在很多癌症患者中观察到，HGF/c-Met相对于周围正常组织高表达，且其水平与病人预后不良相关（Jiang, W et al. Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1999, 29, 209）。此外，c-Met激酶结构域的激活位点突变与遗传性和偶发性乳状肾癌相关（Danilkovitch-Miagkova, Aet al. J. Clin. Invest. 2002, 109, 863）。