[发明专利]一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法

说明书

本发明公开了一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法，属于药物合成领域。该方法在氯代烃与低级醇混合溶剂中，采用梯度降温法，结晶维兰特罗三苯乙酸盐，本发明提供的结晶方法，提高了反应的收率和化学纯度。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种抗哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法。

背景技术

维兰特罗三苯乙酸盐(Vilanterol trifenatate)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β₂受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和 12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为 C₂₄H₃₃Cl₂NO₅，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]- 乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，化学结构式如下所示：

世界专利US2015239862A1公开了一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法，该方法是在非醇类溶剂中进行成盐结晶的，例如在丙酮作为溶剂进行结晶，收率仅为69％，产品化学纯度为99.79％。中国专利CN201310042387.2公开了一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法，该方法是在乙醇溶剂中进行成盐结晶的，收率为82％，产品纯度未记载。文献(J.Med.Chem.2010, 53,4522–4530)中报道了一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法，该方法中采用异丙醇为溶剂，收率88％，纯度未记载。

发明内容

本发明针对现有技术上的不足，提供了一种维兰特罗三苯乙酸盐的结晶方法，其技术方案如下：

在实验过程中发现，维兰特罗碱在低级醇类溶剂中溶解度小，在氯代溶剂中如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中有较好的溶解度；三苯乙酸则在醇类溶剂中溶解度大，在氯代溶剂中如二氯甲烷中溶解度小。在结晶过程中发现，降温的速度和搅拌的速度都结晶过程都有影响，降温速度过快析出晶体颗粒越大，产品纯度低；搅拌速度越快晶体析出的速度也快，产品纯度同样低；静态结晶产品析出速度慢，需要长时间生长，产品纯度高，但是产率低。因此，本发明公开了一种在混合溶剂中，低搅拌状态下，采用梯度降温法结晶维兰特罗的方法。

实验过程：将维兰特罗碱和三苯乙酸加入到混合溶剂中，开启搅拌，加热到66℃溶解，采用梯度降温法析晶，过滤，干燥得到白色固体，收率91-93％，化学纯度99.9％。

技术方案中所述混合溶剂为氯代烃与低级醇，所述的混合溶剂氯代烃与低级醇溶剂的体积比为1:4～6；所述的混合溶剂加入的量为维兰特罗质量的20-30倍；其中所述氯代烃溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种，优选为二氯甲烷；所述的低级醇为乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、异丁醇中的一种，优选为叔丁醇；梯度降温过程，机械搅拌的转速为80-100转/min。降温析晶过程采用梯度降温，从66℃将至30℃过程，降温速度为 0.3℃/min，30℃保温1小时；从30℃将至5℃过程，降温速度为0.2℃/min，5℃保温3小时。

本发明的有益效果：

本发明提高了收率与化学纯度。文献(US2015239862A1)中报道的收率为69％，产品化学纯度为99.79％，文献(CN201310042387.2)中报道的收率为82％，文献(J.Med.Chem.2010, 53,4522–4530)中报道的收率为88％，本发明中收率91-93％，化学纯度99.9％，相比于文献 (US2015239862A1、CN201310042387.2)中的收率有较大的提升，相比于文献(J.Med.Chem. 2010,53,4522–4530)中的收率也有所提升。

具体实施方式