[发明专利]一种固体酸催化合成维兰特罗中间体的方法

说明书

本发明公开了一种固体酸催化合成维兰特罗中间体2‑(2,2‑二甲基‑4H‑1,3‑苯并二氧杂环己烯‑6‑基)‑2‑羰基乙基氨基甲酸叔丁酯(II)的方法，属于有机催化技术领域。该方法利用固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)，解决了现有技术中采用有机强酸的缺点，实现了催化剂的回收套用，减轻了环保压力。本发明的固体酸催化合成路线环保，符合现代绿色工业化生产的要求。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种固体酸催化合成抗哮喘药维兰特罗中间体2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法。

背景技术

维兰特罗(Vilanterol)是由葛兰素史克公司(GSK)开发的长效β₂受体激动剂。其与糠酸氟替卡松的复方制剂，与芜地溴铵的复方制剂分别于2013年5月和12月获FDA批准，用于阻塞性肺病和哮喘的治疗。维兰特罗分子量为486.4，分子式为C₂₄H₃₃Cl₂NO₅，CAS：503068-34-6，中文名称为：化学名称：(R)-4-[2-[[6-[(2,6-二氯苄基)氧基]-乙氧基]乙基]氨基]-1-羟基乙基]-2-羟基乙基]-2-羟甲基苯酚，其中维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯是合成维兰特罗的一个重要中间体，维兰特罗及中间体(II)化学结构式如下所示：

中国专利CN105646285B中公开了一种维兰特罗中间体(II)的合成方法，以维兰特罗中间体(I)2-(3-羟甲基-4-羟基苯基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯为原料与2,2-二甲氧基丙烷在对甲苯磺酸催化下合成，具体合成路线如下所示：

该合成方法采用质子酸对甲苯磺酸作为催化剂进行催化，主要存在以下问题：(1)反应收率为83％，收率偏低，仍有很大的提升空间；(2)通过实验发现，本合成方法得到的中间体(II)纯度98％，液相检测显示有1.3％左右的对甲苯磺酸残留，需要通过两次以上的重结晶才能除去，对甲苯磺酸也很难实现回收套用；(3)该反应过程中有少量低聚物生成，导致随着反应的进行，体系颜色变为深褐色，导致产品颜色深，色泽差，通过活性炭脱色效果并不好。

现有合成维兰特罗中间体(II)的方法中存在着众多问题，固体酸催化剂因其具有对多种化学反应有较高活性与选择性、回收重复利用效率较高等优点，已作为绿色环境友好型催化材料备受人们关注因此，因此，寻找一种固体酸催化剂具有很重要的意义。

发明内容

本发明针现有合成维兰特罗中间体(II)现有技术上的不足，提供了一种固体酸催化合成维兰特罗中间体(II)2-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯的方法，其技术方案如下：

向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率90-92％，纯度99％。

向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸(上述回收固体酸)、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率88-90％，纯度99％。

向三口瓶中加入中间体(I)、2,2-二甲氧基丙烷、固体酸(上述回收套用一次固体酸)、加入溶剂升温，反应2-3小时，TLC中控反应完毕。降温至室温，过滤，回收催化剂，滤液真空浓缩得粗产品，粗产品经过异丙醚重结晶得到白色固体，收率85-87％，纯度99％。