[发明专利]一种含有吡咯环药物合成中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种含有吡咯环药物合成中间体的药物，具有附图1中的结构，A代表可被氢化的吡咯环，R5、R6和R7均代表氨基或羟基，R4代表氢或者烷基，RI、R2和R3代表‑H，‑OH和卤素，n代表1‑6的整数倍，将R5和R6羟基保护，将未保护的R7羟基氧化成羰基后成肟，并进一步还原成氨基物，然后与过量的氨、伯纳缩合反应，生成吡咯化合物。本发明吡咯环药物合成中间体在产率、吡咯环形成的选择性等具有工业化优点，且制备方法简单，能够大量生产，由这种生产方法制得的大量的新的化合物可以对人体肿瘤细胞具有强大的抑制生长活性。

技术领域

本发明涉及药物技术领域，更具体地说，特别涉及一种含有吡咯环药物合成中间体及其制备方法。

背景技术

在生物体中作为甲酸，甲醛等的一碳单元转移剂的叶酸，在各种酶反应系统中起着辅酶的作用。例如，在核酸生物合成，氨基酸肽代谢和甲烷形成体系中。具体地说，在核酸生物合成系统中，该化合物对核酸两种生物合成途径的甲酰化反应来说是必不可少的。为了证明其生物活性，叶酸一般要经两步骤还原反应，以转化为活性辅酶。氨甲蝶呤及其类似化合物是公知的强烈地结合酶的药物，这类药物能控制其第二阶段，从而抑制了二氢叶酸还原成四氢叶酸。这些药物已被研制成抗癌药物，而且目前作为临床药物占据了很重要的作置。另一方面，已提出了一种新的四氢氨其蝶呤抗癌药，它具有蝶啶环的基本骨架，但其作用机理与这种结构类似的药物不同，对二氢叶酸还原酶没有抑制活性，且主要是通过在嘌呤生物合成途径的初始步骤中抑制甘氨酰胺“核苷”转移甲酰酶的机理完成的。

已提出常用临床药物的MTX-主要是通过叶酸拮抗作用的抗癌药。但由于这种药具有较强的毒性和对固体肿瘤作用不大，因此不能获得满意的治疗效果。另外，还存在着肿瘤细胞对这种药物严重的抗药性问题。因此，目前特别期望开发出能显示出改进的效率和以新的作用机理对癌细胞显示出选择性毒性的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种可以对人体肿瘤细胞具有强大的抑制生长活性的含有吡咯环药物合成中间体及其制备方法。

为了达到上述目的，本发明采用的技术方案如下：一种含有吡咯环药物合成中间体的药物，具有附图1中的结构，其中：A代表可被氢化的吡咯环，R5、R6和R7均代表氨基或羟基，R4代表氢或者烷基，RI、R2和R3代表-H，-OH和卤素，n代表1-6的整数倍。

吡咯环药物合成中间体的制备方法，包括如下步骤：

将R5和R6羟基保护，将未保护的R7羟基氧化成羰基后成肟，并进一步还原成氨基物，然后与过量的氨、伯纳缩合反应，生成吡咯化合物。

优选地，其具体的操作步骤如下：

S1、以硫酸铜为催化剂引入保护；

S2、通过CrO3氧化对R7羟基氧化；

S3、对步骤S1所得的产物与盐酸羟胺反应制备肟；

S4、步骤S3所得肟通过肟加氢还原反应或光延反应制备氨基物；

S5、步骤S4制得的氨基物经帕尔-克诺尔反应方式制备得到吡咯环药物合成中间体。

优选地，S1的具体步骤为：按摩尔份，将3份浓硫酸和1份单糖加入到丙酮中，反应1～5小时后，中和，过滤，蒸除丙酮，重结晶，得到保护的羟基；

优选地，S2的具体步骤为：

按摩尔份将4-8份吡啶和1-5份CrO3加入到CH2Cl2中；取步骤S1制得的物料溶于CH2Cl2，滴至反应液中，然后加入0.45份乙酸酐，反应3-8小时，加入乙酸乙酯中止反应；

优选地，S3的具体步骤为：