[发明专利]一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法

说明书

本发明公开了一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法，包括以下步骤：将拆分试剂溶于适宜的溶剂中搅拌溶解，加入占式I所示化合物质量0.1‑10％的醛或酮作为催化剂，然后滴加式I所示化合物溶于适宜的溶剂中的混合溶液，温度为20‑50℃反应1‑48h，反应完全后冷却降温，抽滤、干燥得到S‑(+)‑取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的盐；本发明的方法具有以下特征：工艺简便，以ΔRf值为分离指标正交实验快速筛选拆分溶剂；以收率和ee值为指标正交实验快速筛选拆分催化剂；高收率，达到93％；操作简便反应时间短，反应温度低；循环利用溶剂和拆分试剂，使拆分试剂和溶剂达到充分利用；环境友好。

技术领域

本发明属于药物中间体制备技术领域，具体地说，涉及一种S-(+)-或R-(-)取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法。

背景技术

取代的苯甘氨酸及其衍生物，是许多目标化合物或者药物的重要中间体。例如2-氯苯甘氨酸，作为氯吡格雷的重要中间体，受到了广泛的关注。专利US5204469分别介绍了2-氯苯甘氨酸酯化后拆分和拆分后再酯化两种方法，拆分工艺为以酒石酸为拆分剂，乙腈和丁酮为溶剂，温度60℃左右，用乙腈和甲醇纯化，产率45.79％。专利US20040073057是以酒石酸为拆分剂，甲醇为溶剂，温度25℃，时间96小时，添加晶种产率35％。

氯吡格雷(波立维)是新一代血小板聚集抑制剂，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。它具有疗效强、费用低、副作用小等优点。由于上述原因使得吡格雷的合成成为一个重要的课题，对于取代的苯甘氨酸脂肪醇酯的研究也很多。专利US5204469用α-氨基(2-氯苯基)甲酯与噻吩衍生物反应生成α-(2-噻吩乙胺)甲基α-氨基(2-氯)甲酯，然后与甲酰化试剂反应制备消旋的α-(4,5,6,7-四氢-5-噻吩[3,2c]吡啶)(2-氯苯基)甲酯，该消旋体的一个异构体是氯吡格雷。该专利中α-氨基(2-氯苯基)甲酯的拆分工艺是温度60℃左右，乙腈和丁酮为溶剂，酒石酸为拆分剂，用乙腈和甲醇纯化，收率大约为45.79％。专利WO059128和专利EP1353928用酒石酸拆分氯吡格雷重要中间体[3，2c]吡啶衍生物。专利US6635763用酒石酸及其他的拆分剂拆分(2-氯苯基)(6，7-二氢4-噻吩[3，2c]吡啶)乙腈，拆分收率大于 40％，但是小于48％。

以上拆分工艺存在以下缺点：消旋反应是一个高温或潜在的高压反应，工艺的收率只有 40-45％，原料损耗大，工艺复杂，因为工艺的收率只有40-45％，这就需要使用大量的溶剂，具有潜在危险，使用大量的溶剂和拆分试剂，溶剂和拆分剂的筛选繁复；不利于工业化，反应时间长。

专利Ber1913462420第一次报道了非对映异构体盐的不对称转化观念，专利中先将D- (-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸分离出来，再将L-(+)苯甘氨酸和L-(+)对羟基苯甘氨酸重排形成schift碱，然后将schift碱异构化成D-(-)苯甘氨酸和D-(-)对羟基苯甘氨酸，再将其分离，净收率大于50％而且接近90％。由于高收率的原因，使得非对映异构体盐的不对称转化观念第一次受到商业重视。

专利WO2006/003671A1首次并且到目前为止仅有这一篇专利将上述方法运用于邻氯苯甘氨酸甲酯。此方法虽然是不对称转化，但是反应时间长，溶剂使用量大，有三废排放，不利于环保。

由于氯吡格雷是一种有效的抗血小板集聚药物，因此，急需一种高效率的拆分取代芳环的苯甘氨酸脂肪醇酯，如果同时能够克服以上缺点，获得即环保又经济高效的工艺，对相关化合物和药物合成的工业化生产非常有利。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种取代芳环苯甘氨酸脂肪醇酯的拆分方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：