[发明专利]苯达莫司汀医药组合物

说明书

本发明的名称是苯达莫司汀医药组合物。本文提供适合医药用途的干粉苯达莫司汀的医药制剂。本文还提供了制造干粉苯达莫司汀的方法。所述医药制剂可用于例如肿瘤疾病的对用苯达莫司汀治疗敏感的任何疾病。

本申请是申请日为2014年8月22日、申请号为201480045199.8(PCT/US2014/052341)、题为“苯达莫司汀医药组合物”的专利申请的分案申请。

领域

本文提供用于治疗各种疾病状况，特别是肿瘤疾病和自身免疫性疾病的医药组合物。有用的医药组合物包含氮芥，特别是氮芥苯达莫司汀，例如苯达莫司汀盐酸盐。

背景

以下描述包括可对理解本发明的实施方案有用的信息。并非承认任何这样的信息都是现有技术或与本发明要求的实施方案相关，或者任何特定或含蓄提及的出版物皆为现有技术。

氮芥由于在水溶液中的高反应性而可能难以配制成医药，且它们常以冻干形式供应施用，冻干形式需要通常在给药之前由熟练的从医人员在水中复溶。一旦处于水溶液中，氮芥就会因水解而经历降解；因此，复溶的产物应该在其复溶之后尽快地向患者施用。

苯达莫司汀，4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸根据式I包括苯并咪唑环和活性氮芥。

苯达莫司汀还由以下鉴别：5-(双(2-氯乙基)氨基)-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸；HSDB 7763；SDX105；SDX-105和UNII-9266D9P3PQ。苯达莫司汀通过化学文摘登记编号16506-27-7和3543-75-7(盐酸盐)进一步鉴别。

苯达莫司汀最初在1963年在德意志民主共和国(GDR)合成且在1971-1992年在该地区可以名称得到。自此，苯达莫司汀在德国以商品名称上市。苯达莫司汀在德国已经广泛用于治疗慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤、多发性骨髓瘤和乳腺癌。

由于其在水溶液中降解(像其他氮芥一样)，苯达莫司汀目前作为冻干制品供应。苯达莫司汀的当前冻干制剂含有作为白色粉末的以无菌冻干形式的苯达莫司汀盐酸盐和甘露醇以便在复溶之后静脉内使用。冻干制剂成品在暴露于光时会不稳定。因此，该产品储存在棕色或琥珀色玻璃瓶中。苯达莫司汀的当前冻干制剂含有可在药物物质生产期间和/或在制成成品药物产品的冻干过程期间出现的降解产物。

当前，苯达莫司汀药物产品配制成冻干粉以便以100mg药物/50mL小瓶或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将这些小瓶打开并复溶。将产品用40mL(对于100mg规格)或10mL(对于25mg规格)的无菌注射用水复溶。复溶的产物在500mL足量的0.9％氯化钠水溶液中进一步稀释以便注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。

在用灭菌注射用水复溶之后，的小瓶在室温储存下稳定7小时的时间或者在2-8℃下储存稳定6天。500mL混合溶液必须在小瓶复溶的7小时内向患者施用(假设混合物在室温下储存)。

目前，苯达莫司汀药物产品配制成冻干粉以便用100mg药物/50mL小瓶或25mg药物/20mL小瓶注射。在尽可能临近患者施用时将这些小瓶打开并复溶。将产品用20mL(对于50mg规格)或5mL(对于25mg规格)的灭菌注射用水复溶。复溶的产物在500mL足量的0.9％氯化钠水溶液中进一步稀释以便注射。作为用于注射的0.9％氯化钠的供选物，可考虑2.5％葡萄糖/0.45％氯化钠用于注射。施用途径是经30-60分钟静脉内输注。

在用杀菌注射用水复溶之后，的小瓶在室温储存(15-30℃)下稳定3小时的时间或者在2-8℃下储存稳定24小时。500mL混合溶液必须在该时间内向患者施用。