[发明专利]半胱亚磺酸的新医药用途

说明书

本发明涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗肝脏损伤药物中的应用；作为制备预防或治疗肝脏氧化损伤药物中的应用；作为制备预防或治疗肝脏纤维化的药物中的应用；作为制备预防或治疗肝脏纤维化所致肝脏疾病的药物中的应用；作为制备预防或治疗氧化损伤所致肝脏疾病的药物中的应用。本发明利用CCl₄诱导的肝损伤模型，通过CDO基因敲除小鼠和CSAD基因敲除小鼠肝脏组织损伤、肝星状细胞激活程度及肝纤维化分析结果相互验证及CSA补偿试验证明了半胱氨酸氧化代谢途径的中间产物CSA在肝脏损伤修复和调控肝脏星状细胞激活过程中发挥重要作用，是肝脏疾病预防和治疗的有效药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及半胱亚磺酸在制备预防或治疗肝损伤药物中的新用途。

背景技术

肝脏是体内最大的消化腺，也是糖、脂、蛋白质代谢的核心器官，同时肝脏还肩负着药物及内源性毒物的生物转化作用。肝脏承担的生理功能和具备的生理特点导致其易受到物理性、化学性(如酒精、真菌毒素等有毒物质)及生物性(如病毒、寄生虫感染等)侵害损伤，多类刺激都可引起肝损伤，长期肝损伤激发肝纤维化，而肝纤维化激发程度过强、持续时间过长则会演变为肝硬化及肝衰竭。

肝脏纤维化在全球具有广泛的流行性，是大多数肝病发病和引起死亡的主要原因(Pathogenesis of Liver Fibrosis,Annu Rev Pathol 6:425-436,2011)。包括慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、寄生虫血症、先天性代谢障碍、毒理性损伤等均可造成长期的慢性肝损伤，并引起细胞外基质过度积累，表现为肝脏组织纤维化，晚期的肝纤维化会转变为肝硬化及肝功能衰竭，通常只能通过肝移植治疗(Management of cirrhosis andascites,N Engl J Med 350(16)1646-1654),2004；Regression of Liver Fibrosis,Semin Liver Dis 37(1):1-10,2017)。人类肝纤维化相关疾病的预防与治疗对人类的健康质量具有深远影响。

肝组织纤维化主要来源于激活的肝星状细胞。肝组织损伤、炎症过程及其他刺激因素均能引起肝星状细胞激活。肝星状细胞激活后转化为肌样成纤维细胞并生成细胞外基质(肝纤维化的主要成分)。细胞外基质具有收缩作用，肝星状细胞长期激活产生大量的细胞外基质围绕肝小叶，造成肝小叶坏死、肝硬化及肝功能衰竭(Liver fibrosis:signalsleading to the amplification of the fibrogenic hepatic stellate cell.[J].Front Biosci,2003,8(8):d69.)。四氯化碳(CCl₄)能引起肝细胞损伤、坏死、肝组织炎症及纤维化。CCl₄诱导的小鼠肝纤维化是最常用的肝纤维化研究的模型(Models of liverfibrosis:exploring the dynamic nature of inflammation and repair in a solidorgan[J].Journal of Clinical Investigation,2007,117(3):539-548.)。慢性肝脏疾病引起的肝组织持续损伤及肝星状细胞激活和肝纤维化与CCl₄诱导的肝纤维化具有共同通路，即肝星状细胞激活并生成细胞外基质。

半胱氨酸通过半胱氨酸双加氧酶(cysteine dioxygenase,CDO)途径氧化代谢存在于多种组织器官。CDO是一种非血红素类单亚铁核心离子金属酶，能催化半胱氨酸加一分子氧生成半胱亚磺酸(Cysteine Sulfinic Acid，CSA)，该基因缺失导致机体CSA与牛磺酸(Taurine，TAU)缺失。CSA可在半胱亚磺酸脱羧酶(Cysteine Sulfinic AcidDecarboxylase，CSAD)作用下生成亚牛磺酸并进一步转化为牛磺酸，CSAD的缺失导致TAU缺失及CSA累积(见图1)。