[发明专利]一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法

说明书

一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。双模式磁共振成像探针以2,2'‑(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含有酰胺结构的含氟基团。将2,2'‑(乙烯二氧)双(乙胺)溶于甲醇中，再加入苯甲醛回流反应后加入硼氢化钠，得苄基保护的溶液，再溶于二氯甲烷中，加入溴乙酸叔丁酯和N，N‑二异丙基乙胺后反应，得具有羧酸衍生物修饰的产物，再溶于甲醇中，加入钯碳和甲酸铵后回流反应，得脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物，再溶于二氯甲烷中，加入2‑溴‑氮‑(2,2,2‑三氟乙基)乙酰胺和N，N‑二异丙基乙胺后反应，再通过三氟乙酸脱去两个叔丁酯保护后，溶于水，加入MnCl₂反应后即得。

技术领域

本发明涉及磁共振造影剂，尤其是涉及一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。

背景技术

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)与电子计算机断层扫描(CT)等其他影像诊断方法相比，具有无辐射和无电离危害，任意方位和多参数成像，以及高组织分辨率等优点，在临床医学中具有广泛的应用。但是在临床诊断中，一些病变组织和正常组织之间弛豫时间相差不大，往往需要借助造影剂改变体内局部组织水质子的弛豫时间，提高正常组织和病变组织成像对比度，便于医师进行诊断。目前临床中40％以上的诊断需要使用造影剂，中国专利CN105492449.A公开了一种锰基磁共振造影剂，可以通过氧化还原改变Mn(Ⅱ)的弛豫性能。中国专利CN104189924.B公开了一种钆基造影剂分子，通过偶联顺磁性小分子实现了T₁弛豫协同增强的效果。然而随着分子影像技术的发展,对于生物体分子级别的过程进行检测和跟踪的需求也随之增加，智能响应的磁共振造影剂成为了研究热点，以前单一功能的造影剂已经无法满足目前需要智能响应的磁共振造影剂通常是利用刺激-响应的过程使得人们可以根据特定部位磁共振信号的改变来确定该部位的相关环境参数,使得分子影像学检测和跟踪更加直观简便和准确。导致刺激-响应这个过程按照响应对象的不同分为pH响应，温度响应，氧化还原响应，离子响应，酶响应等，而金属离子响应则是其中颇受关注的一种，钙离子在生命体内多种活动尤其是神经细胞信号传导中扮演者重要角色，目前利用MRI技术探究钙离子等在生命活动中作用机制的研究还有着很大的进步空间。除了H的MRI之外，¹⁹F作为磁性原子核，它具有零背景干扰的优点，磁旋比为¹H的94％，敏感性为¹H的83％，有着作为定量MRI造影剂的潜力得到了人们的广泛关注(Yuan Y,Sun H,GeS,et al.ACS nano,2014,9(1):761-768)利用H和F双响应MRI信号变化来监测钙离子是一个精巧的设计。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种钙离子响应的双模式磁共振成像探针及其制备方法。

所述钙离子响应的双模式磁共振成像探针是以2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)为骨架，在骨架上修饰羧酸衍生物和含有酰胺结构的含氟基团，其结构式如下：

所述含有酰胺结构的含氟基团可采用含有酰胺结构的三氟甲酸等。

所述钙离子响应的双模式磁共振成像探针的制备方法，包括以下步骤：

1)将2,2'-(乙烯二氧)双(乙胺)溶于甲醇中，再加入苯甲醛回流反应后，加入硼氢化钠，得苄基保护的溶液；

2)将步骤1)得到的苄基保护的溶液溶于二氯甲烷中，再加入溴乙酸叔丁酯和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有羧酸衍生物修饰的产物；

3)将步骤2)得到的具有羧酸衍生物修饰的产物溶于甲醇中，再加入钯碳和甲酸铵后回流反应，得脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物；

4)将步骤3)得到的脱去N苄基保护的具有仲氨结构的产物溶于二氯甲烷中，再加入2-溴-氮-(2,2,2-三氟乙基)乙酰胺和N，N-二异丙基乙胺后反应，得具有氟修饰的产物；