[发明专利]长效治疗性融合蛋白

说明书

提供了嵌合Fc融合多肽，所述嵌合Fc融合多肽任选地包含用于治疗用途的生物活性多肽。

技术领域

本发明涉及嵌合多肽，特别是用于治疗应用的Fc融合蛋白。

背景技术

治疗性蛋白质药物是为最需要新颖疗法的患者提供服务的一类重要的药物。FDA已批准超过180种治疗性蛋白质和肽用于治疗多种临床适应症，包括癌症、自身免疫/炎症、暴露于传染因子以及遗传病症。然而，这些蛋白质和肽中的许多具有不太理想的药代动力学性质，通常因为它们小于约70kDa的肾脏滤过截断值和/或经受蛋白酶的代谢转换，这显著限制了它们的体内半衰期。

例如，儿童时期的生长激素缺乏症(GHD)导致生长迟缓以及异常身体组成、体脂肪多于瘦体重、以及体能和生活质量下降。三十多年来，生长激素(GH)治疗已成为儿童和成人的GHD的确立的疗法。GH治疗改善身高、身体组成、骨密度、心血管危险因素、身体健康和生活质量，并且所述治疗具有很少的不良副作用。

hGH具有在皮下注射后3.4小时和在静脉内注射后约20分钟的血浆半衰期。目前，每日皮下注射至患有GHD的儿童是标准治疗方案。然而，对于许多患者来说，每日皮下注射是不方便的、疼痛的和令人痛苦的，从而导致不依从、功效降低和医疗保健成本增加。因此，迫切需要开发需要较低频率施用的长效hGH制剂，以便改善患者依从性。

存在几种通过增加治疗性多肽的大小来增加治疗性肽和蛋白质的稳定性和/或减少治疗性肽和蛋白质的肾滤过和消除的方法。一种方法是与免疫球蛋白G(IgG)的Fc区的融合体。人IgG同种型1、2和4以pH依赖性方式结合至新生儿Fc受体(FcRn)以实现它们通过上皮细胞的再循环。(Roopenian,DC,等人(2007)Nat Rev Immunol 7(9):715-25)这种结合经由抗体Fc区中的特定残基发生，从而使这些IgG同种型在人血清中具有标称2至3周半衰期。(Strohl,WR,et al.(2012)Therapeutic antibody engineering:current and futureadvances driving the strongest growth area in the pharma industry.Cambridge:Woodhead Publishing Series in Biomedicine No.11)

利用IgG的大小增加和自然循环过程，认为Fc融合蛋白通过再循环而被保护免于降解。在过去的35年中已经制备了许多不同类型的Fc融合蛋白，实际上所有这些Fc融合蛋白都意图延长蛋白质或肽的半衰期。截至2015年5月，已有十一种Fc融合蛋白被FDA批准上市。Fc融合蛋白已被实施用于治疗许多疾病病状以提供更长的给药间隔，如每周一次或每两周一次施用。实例包括用于治疗各种形式的关节炎的依那西普(Enbrel)、用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的阿柏西普(Eylea)和用于治疗2型糖尿病的度拉糖肽(Trulicity)。总之，已证明Fc融合蛋白是用于改善具有低免疫原性潜力的治疗性药物的药理学性质的成功替代方案。

Fc融合还产生增加的表达和/或分泌，并且Fc融合蛋白的蛋白A亲和纯化简化了蛋白质药物的下游纯化。与抗体一样，治疗性化合物的纯化也可利用Fc区，所述Fc区可逆地且以高亲和力结合至葡萄球菌蛋白A或链球菌蛋白G。因此，含有Fc片段的融合蛋白可通过使用树脂缀合的蛋白A或蛋白G的亲和色谱技术容易地纯化。(Ghose,等人(2006)JChromatogr A 1122:144-52)

目前市场上的基于Fc融合的蛋白质药物产品主要包括来自IgG1的Fc。表现出来自IgG1的Fc区的效应子功能，这产生不期望的性质。(美国专利号5,49,053)经由Fc区的效应子功能，融合蛋白可固定补体或结合至表达Fc受体(FcR)的细胞以产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)或补体依赖性细胞毒性(CDC)，从而引起副反应如破坏特定细胞，并且诱导各种细胞因子的产生和分泌，从而诱导炎症。期望开发用于治疗应用的不会产生这些不希望的副作用的Fc融合平台。