[发明专利]一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法

说明书

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2‑溴‑4‑氟苯甲醛的制备方法，所述方法包括以下步骤：(1)将4‑氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制成0.1‑100mol/L的4‑氟苯甲醛酸溶液；(2)将溶液升温至30‑100℃，边搅拌边加入溴化试剂，搅拌进行反应1‑24h；(3)再次加入溴化试剂，搅拌进行反应24‑72h；(4)反应结束后，将反应液倒入冰水中；(5)将水相用烷烃类溶剂萃取，合并有机相，将有机相洗涤，然后减压浓缩去除有机溶剂，得2‑溴‑4‑氟苯甲醛粗品，将粗品精制，得到目标产物2‑溴‑4‑氟苯甲醛。本发明原料廉价易得，所用到的溴化试剂是环境友好的水处理剂，且目标产物纯化方法简单，利于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法。

背景技术

2-溴-4-氟苯甲醛是用于合成含氟类药物所采用的重要中间体，可作为前列腺素D2抑制剂等药物的重要合成原料[US 2004/0162323 Al、WO 02/22621 A2]；或用于治疗抑郁症的苄胺类衍生物[ZL 97194737.6]的合成原料。因此它的合成具有非常重要的实用价值和工业应用前景。

对于2-溴-4-氟苯甲醛的合成，主要合成策略有以下两种：1)2-溴-4-氟苯甲醇的氧化[文献：Synthesis,2013,45(24),3387-3391；Tetrahedron,2015,71(38),6744-6748]。如已报道的专利[WO 02/22621 A2；US 2004/0162323 Al；US 2005/0065200 Al、ZL97194737.6]主要采用以下方法合成：以2-溴-4-氟苯甲酸为起始原料，通过碘甲烷甲酯化，产物然后被二异丁基铝氢(DIBAL)还原成2-溴-4-氟苯甲醇，并最终采用重铬酸吡啶盐(PDC)将2-溴-4-氟苯甲醇氧化成2-溴-4-氟苯甲醛(如下面化学式)。然而，该方法所采用的原料2-溴-4-氟苯甲酸单价并不便宜，而且反应过程中要用到剧毒物质碘甲烷以及重金属铬，对环境污染危害极大，从而带来很大的环保成本；此外，在还原甲酯时用到二异丁基铝氢，反应条件苛刻，对设备要求很高，铝盐遇水后容易形成胶体乳化，后处理步骤也相当复杂，不利于降低生产成本，从而阻碍了其工业化发展前景。

2)还有一种合成策略是对2-溴-4-氟苯腈的选择性控制还原[AngewandteChemie,International Edition,2017,56(9),2473-2477](如下面化学式)，然而该方法采用DIBAL在低温下还原腈官能团，然后水解得到醛，由于中间体醛活性高，容易形成过度还原成醇的副产物，因此收率不高，且无法放大规模，其原料2-溴-4-氟苯腈的价格也较昂贵，因此不具备商业化价值。

发明内容

本发明主要提供了一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，原料廉价易得，所用到的溴化试剂是一种环境友好的水处理剂，且目标产物纯化方法简单，利于工业化生产。其技术方案如下：

一种2-溴-4-氟苯甲醛的制备方法，包括以下步骤：

(1)将4-氟苯甲醛溶于酸溶液中，配制成0.1-100mol/L的4-氟苯甲醛酸溶液；

(2)将溶液升温至30-100℃，边搅拌边加入溴化试剂，搅拌进行反应1-24h；

(3)再次加入溴化试剂，搅拌进行反应24-72h；

(4)反应结束后，将反应液倒入冰水中；

(5)将水相用烷烃类溶剂萃取，合并有机相，将有机相洗涤，然后减压浓缩去除有机溶剂，得2-溴-4-氟苯甲醛粗品，将粗品精制，得到目标产物2-溴-4-氟苯甲醛。

优选的，步骤(1)中所述酸溶液为有机酸和/或无机酸，所述有机酸为醋酸、三氟乙酸或三氯乙酸，所述无机酸为硫酸、盐酸或硝酸。