[发明专利]一种磺酸化路易斯X三糖及其合成方法和应用

说明书

本发明涉及一种磺酸化路易斯X三糖，其结构通式如下：其中：R₁，选自氢原子、α‑或β‑构型丝氨酸残基、α‑或β‑构型苏氨酸残基、叠氮取代烷基、炔基取代烷基、巯基取代烷基、α‑或β‑构型取代烷基；R₂，选自氢原子、磺酸基团、磷酸基团、碳酸基团。本方法具有合成步骤少，反应选择性高，产率高，立体选择性好等显著优点。此外，通过抗炎活性评价，3’‑磺酸化修饰的LeX三糖与E‑Siglec的天然配体‑SLeX四糖，显示出相似的抗炎活性，与LeX三糖相比，抗炎活性具有显著性差异，即本发明磺酸化路易斯X三糖具有较好的抗炎活性，可应用在药物研发方面中。

技术领域

本发明属于糖类药物技术领域，涉及糖类物质的化学合成方法，尤其是一种磺酸化路易斯X三糖及其合成方法和应用。

背景技术

路易斯X(LeX)是一类已发现的存在于糖链末端的三糖化合物，它们经常被唾液酸化或磺酸化。一个典型的例子就是6'-sulfated SLeX，它是高内皮毛细血管后微静脉(HEV)相关糖蛋白GLYCAM-1的末端寡糖，还有乙酰氨基葡萄糖残基的伯羟基被单磺酸化的6-sulfated SLeX和乙酰氨基葡萄糖残基和半乳糖残基的两个伯羟基均被磺酸化的6,6'-disulfated SLeX，都可能是GLYCAM-1糖蛋白的决定簇。这些种类繁多的磺酸化寡糖同样可以作为潜在的L-选择素配体，在招募白细胞到急性或慢性炎症部位以及淋巴细胞归巢过程中起重要作用。另一方面，有研究发现在人胎儿胎粪糖蛋白和卵巢囊腺癌糖蛋中还存在有未唾液酸化的3'-sulfated LeX。它是可诱导的内皮细胞粘附因子E-选择素的强配体，在白细胞外渗过程中扮演重要角色。有趣的是在牛酸软骨素的结构中有部分也是由磺酸化的LeX重复单元构建的。因为LeX可以作为治疗癌症的潜在药物，从被发现那时起，众多糖化学研究者就致力于开发关于这个三糖结构及其类似物的高效合成策略(化学法、酶法和化学酶法)。

1990年，Nicolaou K.C.课题组就首次尝试合成了LeX鞘糖脂结构，其LeX三糖核心骨架结构的合成是以氟代糖为供体通过多步反应得到的。2011年，Masashi Ohmae课题组使用天然的乳果糖作为合成核心二糖骨架起始原料，通过海恩斯重排以五步反应33％的收率得到核心二糖骨架，以岩藻糖硫苷作为供体合成了LeX三糖。2015年，Mattie S.M.Timmer课题组以汇聚合成的方式通过7步反应38％的高收率得到Lex三糖。此后Danishefsky S.J.课题组以及ZhangY.M.课题组分别在1992年和2014年使用了氟代糖、氯代糖、亚胺酯、硫苷等多种形式的供体采用[2+1+1]的策略成功合成SLeX四糖结构。尽管伴随着新的合成方法发展，LeX及其衍生物的合成仍然是一个冗长复杂的过程。

通过检索，尚未发现与本发明本发明申请相关的本发明公开文献。

发明内容

本发明目的在于现有技术的不足之处，提供一种磺酸化路易斯X三糖及其合成方法和应用，该方法具有合成步骤少，反应选择性高，产率高，立体选择性好等显著优点。此外，通过抗炎活性评价，3’-磺酸化修饰的LeX三糖与E-Siglec的天然配体-SLeX四糖，显示出相似的抗炎活性，与LeX三糖相比，抗炎活性具有显著性差异，即本发明磺酸化路易斯X三糖具有较好的抗炎活性，可应用在药物研发方面中。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种磺酸化路易斯X三糖，其结构通式如下：

其中：

R₁，选自氢原子、α-或β-构型丝氨酸残基、α-或β-构型苏氨酸残基、叠氮取代烷基、炔基取代烷基、巯基取代烷基、α-或β-构型取代烷基；

R₂，选自氢原子、磺酸基团、磷酸基团、碳酸基团。

一种如上所述的磺酸化路易斯X三糖的合成方法，步骤如下：