[发明专利]一种用于抗肿瘤免疫治疗的药物组合物纳米体系

说明书

本发明设计一种用于抗肿瘤免疫治疗的药物组合物纳米体系，具体为将治疗有效量的一种或多种全氟化碳化合物以及一种或多种免疫检查点抑制剂作为有效成份包载于白蛋白外壳中。实验验证，该药物组合物可通过打开肿瘤血管屏障，增加血管渗透性，促进免疫T细胞肿瘤内浸润，同时增强肿瘤相关T细胞的杀伤活性，升高IFN‑γ、TNF‑α和IL‑6等毒性杀伤因子表达水平，发挥协同抗肿瘤免疫疗效，为临床上免疫检查点抑制剂单药使用过程中患者响应率低的问题提供了解决方法。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种用于抗肿瘤免疫治疗的药物组合物纳米体系，具体涉及该药物组合物纳米体系通过打开肿瘤血管屏障，增加血管渗透性，促进免疫细胞肿瘤浸润，诱导抗肿瘤免疫反应，协同增敏抗肿瘤疗效。

背景技术

当前肿瘤仍是威胁人类健康的最大的难题之一，每年全球罹患癌症的人数超过1400万，而死于癌症的人数超过800万，随着恶性肿瘤发病率和死亡率逐年增加，恶性肿瘤治疗需求越来越大。手术、放疗、化疗以及靶向治疗是目前肿瘤的主要治疗手段，但这些方法或多或少存在副作用大、易产生耐药性等问题，并未给晚期实体瘤患者带来长期的生存获益。肿瘤免疫治疗在现有的癌症治疗中具有独特优势，受到越来越多研究机构和制药企业的青睐，近年来呈现蓬勃发展的趋势。

程序化死亡分子(programmed death-1，PD-1)是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，它会与肿瘤细胞表面表达的程序性死亡配体(Programmed death-ligand 1，PD-L1)发生作用，两者一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，抑制其免疫识别功能，同时介导T细胞自身增殖减少或凋亡，有效解除机体的免疫反应。而PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。免疫检查点抑制剂是目前肿瘤免疫疗法的热点，目前上市的免疫检查点抗体主要有：PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab、PD-L1单抗Atezolizumab、CLTA-4单抗Ipilimumab。虽然免疫检查点抑制剂可以一定程度上提高患者的生存率，在临床应用中带来比较持久的抗肿瘤作用，然而仅有10％-30％的实体瘤患者可以从单药治疗中获益。患者在长期单用免疫检查点过程中，还会发生“响应低”、“无响应”或“耐药”的现象。

大量研究表明，临床患者对免疫检查点阻断治疗的响应很大程度上决定于肿瘤微环境中浸润的免疫T细胞数量及其免疫杀伤活性。因此增加效应毒性T细胞的瘤内浸润是目前迫切需要突破的科学问题。为了达到理想的免疫增效效果，亟需一种安全有效的辅助抗肿瘤药物以联合增效现有免疫治疗。

全氟化碳类化合物是碳氢化合物中的氢原子被氟原子取代后形成的一类化合物，常温下PFC为无色无味，具有强疏水性的透明液体，其化学性质稳定和呈生物惰性，生物相容性良好。全氟化碳具有良好的气体溶解度，使其成为良好的呼吸气体运载介质，最早被用于血液代用品(PFC乳剂)广泛用于医学领域，但是现在的主要医疗用途还是限制在供氧范畴之内。

到目前为止，基于全氟化碳化合物和免疫检查点抑制剂的药物组合物纳米体系在增敏抗肿瘤免疫治疗方面的文献专利未见记载及报道。

发明内容

本发明的目的，在于针对临床免疫疗法的现状和存在问题，提供一种用于抗肿瘤免疫治疗的药物组合物纳米体系，该药物组合物具体包括：治疗有效量的一种或多种全氟化碳化合物、治疗有效量的一种或多种免疫检查点抑制剂和白蛋白外壳。

其中，所述的药物组合物纳米体系既能增加瘤内浸润的免疫细胞数量，且能有效激活免疫细胞的抗肿瘤杀伤活性，同时具有优良的肿瘤靶向性和生物安全性。

进一步地，所述的药物组合物纳米体系，其特征在于所述纳米粒的平均粒径为25nm-400nm，优选100nm-250nm。

进一步地，所述的药物组合物纳米体系，其特征在于所述的全氟化碳化合物为链状、环状、杂环以及卤代或含氮全氟化物中的一种或它们的组合物，其中优选全氟三丁胺、全氟三戊胺和全氟碘代丁烷。