[发明专利]一种用于评估实体瘤临床预后或免疫特征的试剂盒

说明书

本发明公开了一种用于评估实体瘤临床预后或免疫特征的试剂盒。发明人通过研究14种实体肿瘤共6658份肿瘤样本的转录组及基因组数据，进行大样本的生物信息分析，证实了ASMT/CYP1B1的比值水平在不同实体肿瘤中与患者的临床预后、肿瘤突变水平、肿瘤新生抗原负荷的关系。其中，High Index组的肺鳞癌、胃癌患者临床预后更为可观，多因素分析结果显示，ASMT/CYP1B1的结果是肿瘤患者临床预后独立预测指标；另外，在肺鳞癌、胰腺癌、肾癌、胃癌患者中，Low Index组患者的预后虽然较差，但存在更多的突变负荷和/或肿瘤新生抗原，提示该组患者更有可能从免疫治疗中获益。

技术领域

本发明涉及预测实体肿瘤的临床预后及免疫体突变水平和/或新抗原负荷的标志物及应用。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的第三大疾病。2018年，全球约有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例。肿瘤的发生率随着医学技术的进步、人们防癌意识的增强呈现逐年下降的趋势，而部分癌种的死亡率仍然居高不下。因此准确地评估肿瘤患者的预测情况，并根据其特点选择合适的治疗方案至关重要。近年来，免疫治疗发展迅猛，成为继手术，放化疗、靶向治疗后的第四大抗癌武器。相关免疫治疗药物，如抗PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab等均在多个癌种中证实有效，并已被美国FDA获批用于黑色素瘤、肺癌、头颈部肿瘤等患者的治疗。然而免疫治疗仅对部分患者有效，亟需特异性的生物标志物能够筛选合适的肿瘤患者接受免疫治疗，提高治疗获益。目前在多种肿瘤中已经被证实有效的预测指标包括：体突变水平及新抗原水平。

褪黑素(Melatonin)最早是由Lemer等人分离出的能够使皮肤变白的吲哚类物质，并将其命名为褪黑素。在哺乳动物和人类，它是由松果体产生的一种胺类激素，能为机体提供时间信息，确保昼夜节律及季节节律同步。因此，褪黑素在人体的表达也呈周期性变化。根据既往报道的文献，褪黑素具有抗肿瘤作用。例如，褪黑素可通过减少α_vβ₃整合素的表达水平，抑制胶质瘤细胞向周围微环境的迁移能力。另外，褪黑素可通过下调乳腺癌组织中抗脂肪细胞因子的表达，减少肿瘤组织的周围成纤维细胞和内皮细胞的数量，进而促进乳腺癌的转移。同时，研究结果表明，褪黑素在实体瘤的发生、发展、机体的免疫状态调节等方面起重要的作用。例如，褪黑素可通过修复DNA损伤从而抑制乳腺癌的发生和异常乳腺肿瘤细胞的增殖；此外，人体褪黑素可促进多种免疫细胞的活化、抗原呈递过程等进而调节免疫反应。

虽然理论研究上肿瘤患者的褪黑素微环境及其作用在临床的应用具有良好的前景。但是，由于褪黑素分泌的周期性(节律性)，外周血检测得到的褪黑素水平往往无法准确反应患者肿瘤褪黑素微环境的水平和特征。其次，褪黑素的合成和代谢受多种酶的影响，其合成和代谢网络相对复杂。考虑到患者体内褪黑素合成及代谢生物酶的功能及表达量在时间和空间上与肿瘤褪黑素微环境本身相对分离，实际临床应用中，普遍认为难以基于患者体内褪黑素的水平有效预测实体肿瘤的临床预后和/或免疫体突变水平和/或新抗原特征。因此，在肿瘤组织中寻找可反映肿瘤微环境中褪黑素水平高低的标志物具有重要的临床应用价值。然而，目前尚没有相关应用的分子标签。

发明内容

本发明的目的在于提供分子标志物ASMT/CYP1B1的临床应用，通过其描绘肿瘤褪黑素微环境，并有效预测实体肿瘤的临床预后及免疫体突变水平和/或新生抗原负荷。