[发明专利]一种过氧化氢响应的氮芥类抗肿瘤前药及其制备方法

说明书

本发明公开了一种过氧化氢响应的氮芥类抗肿瘤前药及其制备方法，属于药物化学领域。本发明化合物含有α‑酮酰胺结构和氮芥结构，能够快速响应H₂O₂，可作为氮芥类抗肿瘤前药，对H₂O₂响应效果佳，具有较高的细胞选择性、毒副作用小，提供一种有效安全、高选择性的抗肿瘤药物，丰富了氮芥类抗肿瘤药物的种类，具有很好的市场前景。

技术领域

本发明涉及一种过氧化氢响应的氮芥类抗肿瘤前药及其制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病，至今仍是医学界一大难题。传统化学疗法由于对肿瘤细胞选择性较差，在治疗过程中易产生较大的毒副作用。氮芥是重要的烷基化抗肿瘤药物，但由于其半衰期短、毒副作用大、选择性差、治疗效率低等，严重限制了它在临床上的应用。

在肿瘤细胞特有的微环境下活化的前药是降低化疗药物毒副作用的有效工具。和正常细胞相比，肿瘤细胞由于氧供应不足，代谢需求大和保护机制缺乏，处于各种氧化应激状态，其中活性氧族(ROS)含量显著升高，包含羟基自由基(HO·)、超氧阴离子(O₂^-)、过氧亚硝酸盐(ONOO^-)、过氧化氢(H₂O₂)等。研究表明一些人类肿瘤细胞的H₂O₂生成速率达到0.5nmol/10⁴细胞/h^[1,2]，浓度高达5μM～1.0mM。因此，设计在肿瘤细胞内高浓度的H₂O₂条件下活化的前药具有良好的发展前景。

目前为止，H₂O₂活化前药基本上都是基于苯硼酸、苯硼酸酯、草酸酯、噻唑啉酮结构，其中苯硼酸、苯硼酸酯结构研究最为成熟。2013年，Peng课题组^[3]在芳香氮芥上引入硼酸和硼酸酯结构合成了一系列H₂O₂活化的氮芥前药。细胞毒性实验表明，这些化合物(≤14μM)对人结肠癌细胞抑制率为40～80％，而对正常淋巴细胞的抑制率低于25％。由此可见，将氮芥设计成前药可提高肿瘤细胞选择性，降低毒副用。

发明内容

研究表明和正常细胞相比，肿瘤细胞H₂O₂浓度高达5μM～1.0mM。而目前为止，H₂O₂活化前药基本上都是基于苯硼酸、苯硼酸酯结构，结构类型较单一。本发明构建了一种含酮酰胺结构的新型氮芥类抗肿瘤药物，α-酮酰胺结构能够被H₂O₂断裂(如图1所示)，首先H₂O₂阴离子亲核进攻α-酮酰胺结构中羰基碳，然后发生Baeyer–Villiger重排，最终水解生成CO₂、羧酸和胺。因此，α-酮酰胺结构可用于响应肿瘤细胞内高含量的H₂O₂。目前并没有相关文献报导将该结构用于H₂O₂敏感的氮芥类前药修饰，本发明的氮芥类前药丰富了H₂O₂敏感的氮芥类前药的结构类型，提高药物在肿瘤细胞内选择性，降低毒副作用。

本发明的第一个目的是提供一种含α-酮酰胺的氮芥类化合物，包括式I、II、III所示结构的化合物，所述化合物是过氧化氢响应的氮芥类抗肿瘤前药化合物，

其中X₁和X₂相互独立的选自卤素或磺酰基-SO₂-R_a，其中R_a选自烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、链烯基、卤代链烯基、芳香基；