[发明专利]PARP-1抑制剂在制备治疗铁过载疾病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种PARP‑1抑制剂在制备治疗铁过载疾病药物中的应用，该PARP‑1抑制剂为1,5‑二羟基异喹啉。PARP‑1的中文名为聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶‑1。过量铁离子激活PARP‑1信号通路导致细胞死亡是一种新型的铁过载机理。因此，可以通过1,5‑二羟基异喹啉抑制PARP‑1信号通路，从而防止铁过载导致的细胞死亡。本发明为以PARP‑1信号通路为靶点的铁过载疾病的治疗提供了理论依据。

技术领域

本发明属于药品领域，具体涉及PARP-1抑制剂在制备治疗铁过载疾病药物中的应用，PARP-1即为聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1。

背景技术

PARP-1，英文名为poly(ADP-ribose)polymerase-1，中文名为聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1，是存在生物体中的重要细胞核酶。它主要参与聚ADP核糖化真核细胞中蛋白质翻译后修饰。PARP-1在基因损伤修复和细胞死亡进程中发挥重要的作用。PARP-1的缺失使各种细胞对基因损伤因子更加敏感，可能参与肿瘤的发生。体外和体内研究表明抑制PARP-1则可降低基因修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。

1,5-二羟基异喹啉，又称1,5-异喹啉二醇，英文名为1,5-Dihydroxyisoquinoline，简称DHIQ，是一种PARP-1药理学抑制剂(IC50值0.39-1.00μM)和神经保护剂。随着人们逐渐关注到PARP-1可以作为癌症的治疗靶点后，该抑制剂日益关注。1,5-二羟基异喹啉也是诱导型一氧化氮合酶抑制剂，可以显著抑制线粒体膜电位损失，AIF(凋亡诱导因子)和细胞色素c从线粒体释放。

铁是机体必需的微量金属元素之一，在酶类合成、细胞代谢、细胞呼吸等生理过程中发挥着极其重要的作用。铁的存在形式会影响机体对其吸收代谢的途径。机体中铁含量偏离正常范围也会导致不同的相关疾病。铁代谢的紊乱会给机体带来严重的伤害，尤其是体内铁总量远超所需水平的铁过载病理状态，会破坏体内铁稳态，继而引发诸多组织器官功能的异常。

铁沉积会导致心肌炎和心肌纤维化。对于出现严重心律失常或充血性心力衰竭的患者，其OS少于1年。其他严重的铁过载靶器官损害包括：铁在肝脏沉积导致的肝硬化或肝癌；铁在胰腺沉积破坏β细胞而导致的糖尿病。对于地中海贫血患者，垂体铁沉积会导致生长发育障碍或不育等。铁过载会促进MDS向急性髓性白血病(AML)转化，并降低患者接受干细胞移植的成功率。此外，铁过载状态下可利用铁总量增加，为细菌及真菌生长提供了营养，增加了感染风险。

虽然铁在铁过载进程中发挥重要作用，但目前还没有关于PARP-1与铁过载的相关报道。目前，也尚未报道过用1,5-二羟基异喹啉来治疗铁过载。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种治疗铁过载疾病的方案，并提供一种PARP-1抑制剂在制备治疗铁过载疾病药物中的应用。本发明为铁过载疾病相关的新药研发和创新疗法提供了基础。因此以PARP-1作为靶点，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1抑制剂对铁过载相关疾病的治疗具有重要意义。

本发明的技术方案为：

一种PARP-1抑制剂在制备治疗铁过载疾病药物中的应用，该PARP-1抑制剂为1,5-二羟基异喹啉。

所述的1,5-二羟基异喹啉的分子式为：C₉H₇NO₂，1,5-二羟基异喹啉的结构式为：

作为优选，铁过载疾病为铁过载导致的细胞死亡。

作为优选，所述的铁过载由8-羟基喹啉铁诱导引起。

作为优选，所述的细胞死亡为过量铁离子激活PARP-1信号通路导致。

作为优选，所述的1,5-二羟基异喹啉通过抑制PARP-1的合成从而抑制细胞死亡。