[发明专利]水溶性异噁唑姜黄素衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用

说明书

本发明公开了一种水溶性异噁唑姜黄素衍生物的制备方法及其在抗肿瘤方面的应用。本发明以姜黄素的异噁唑衍生物为基础，结合聚乙二醇水溶性结构单元设计并合成了一系列以姜黄素的异噁唑衍生物为母体的水溶性姜黄素衍生物。所述化合物的水溶性比姜黄素提高了245倍。所述化合物的抗结肠癌活性比姜黄素增强了5倍以上。本发明解决了姜黄素的水溶性差，生物利用度低和抗肿瘤活性弱的技术问题。

技术领域

本发明涉及水溶性异噁唑姜黄素衍生物的制备方法和用途，具体而言涉及在异噁唑姜黄素结构母核中引入一个或两个聚乙二醇分子。

背景技术

研究背景：

姜黄素(Curcumin)是从姜科植物姜黄(Curcuma longa)的根茎中提取的一种橘黄色结晶物质，为天然二酮类化学成分，其结构如图2所示。

姜黄素最早于1818年由(Vogel and Pelletier)植物姜黄中分离，在中药姜黄中含量在2％-5％，大量的药理学研究证明，姜黄素具有广泛的生理活性，包括：抗氧化性、抗炎、抗肿瘤、保护心脏和肝脏、消炎等。特别是其抗肿瘤活性，引起了众多科研工作者的兴趣。研究发现姜黄素对多种恶性肿瘤如乳腺癌、口腔癌、胃癌、直肠癌、肺癌、肝癌等具有抑制作用。

然而，由于姜黄素化合物结构本身的因素，除了中药姜黄在中药组方中广泛应用以外，姜黄素本身在临床上的应用并不广泛。大量研究和临床试验表明，单体姜黄素在细胞水平和动物模型研究中具有优良效果，但在人体临床实验中却效果不佳。究其原因主要与姜黄素本身的性质和生物利用度有关。姜黄素化合物本身水溶性极差(20μg/ml)，限制了其吸收，导致静脉注射有很大困难。由于姜黄素双酮结构的存在，导致姜黄素对光、热、酸、碱不稳定，在肠道中易于降解。据研究口服姜黄素进入血液一般在1％-2％，口服生物利用度低。为解决这些问题，脂质体包埋纳米技术、姜黄素键合糖分子衍生物、以及姜黄素键合水溶性氨基酸、水溶性侧链衍生物等相继被开发出来。由于姜黄素结构本身抗肿瘤活性低以及不稳定等原因，除脂质体包埋姜黄素纳米技术已应用于临床以外，其他衍生物尚未应用于临床。

体内和体外实验证实姜黄素分子结构中的双酮结构的存在是姜黄素在生理条件下不稳定的关键因素。进一步的研究证实，通过对姜黄素结构中双酮结构的改造可有效的提高其稳定性，而姜黄素双酮部分的结构修饰对姜黄素的生物活性没有重大影响(Olivera，A.，等Int.Immunopharmacol.2012，12，368-377.Liang，G.，等，Bioorg.Med.Chem.2009，17，2623-2631.)。Soumyananda等(Soumyananda C.，等，Biochemistry，2013，52，7449-7460)合成了姜黄素的异噁唑衍生物(图3)，不仅提高了该类化合物在生理条件下对光、热、PH等的稳定性，还有效地提高了其抑制肿瘤细胞的活性。姜黄素双酮结构改造的特性为开发姜黄素类药物提供了方向，但由于该化合物水溶性差，严重影响其生物利用度和在药学上的应用。因此开发一种水溶性的异噁唑姜黄素衍生物将会极大的提高其药用价值。

发明内容

本发明的目的是设计并合成一系列以姜黄素异噁唑为母体的水溶性姜黄素衍生物，并就其抗肿瘤活性进行评价。

为了实现上述目的，本发明的第一方面，提供一系列通式(I)所示的异噁唑姜黄素衍生物及其在药学上可接受的盐，R1和R2其中一个为氢，其中一个为聚乙二醇的羧酸酯；或二者均为聚乙二醇的羧酸酯。R3为甲基或乙基。二羧酸中的亚甲基数(m)为0-4个。乙二醇的单元数(n)为2-2000个。

进一步的，所述亲水基团(R1和R2)其中一个为甘油或聚丙二醇的羧酸酯；或二者均为甘油或聚丙二醇的羧酸酯。

本发明的第二方面，提供一种由所述的异噁唑姜黄素衍生物和类似物制成的药物复合物及其在药学上可接受的盐作为药学活性成分制备的药物复合物，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。