[发明专利]一种间苯二酚二苯甲醚及其应用

说明书

本发明涉及一种间苯二酚二苯甲醚，该化合物的化学结构如下式(I)所示，式(I)中，R¹是2‑甲基丙氨酸基、哌嗪基、乙酰哌嗪基、甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、环丙基哌嗪基、叔丁氧羰基哌嗪基、环丙基甲基哌嗪基、N‑叔丁氧羰基‑1,2‑乙二胺基、N,N‑二甲基乙二胺基、乙二胺基、3‑羟基氮杂环丁基。本发明所述的间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD‑1/PD‑L1)的相互结合，可用于制备PD‑1/PD‑L1抑制剂，该抑制剂的效果显著。

技术领域

本发明涉及有机化合物，具体涉及间苯二酚二苯甲醚，该间苯二酚二苯甲醚能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。

背景技术

肿瘤免疫疗法被越来越多的运用在癌症治疗领域。目前，肿瘤免疫治疗主要运用的药物是大分子生物抗体。其中PD-1/PD-L1的抑制剂(也被称为免疫检查点抑制剂)对多种肿瘤有效。因此，近年来，PD-1/PD-L1成为抗肿瘤药物设计中最吸引人的一个靶标，同时也已被列为最具前景的肿瘤治疗靶点之一，因而备受关注。

PD-1/PD-L1抗体药物就其药效动力学而言具有靶点专属特异性和高效性等方面的优点。然而就其药代动力学而言，抗体药物的缺点也非常明显，首先，对相关组织和肿瘤细胞穿透性差，代谢半衰期长，口服生物利用度低等，其次，抗体药物具有免疫原性，因此会引起严重的不良反应，而且，抗体药物制造和分离纯化过程很复杂，导致其生产成本非常高昂。与大分子抗体药物相反，小分子化合物在药效动力学方面具有很多优势，例如，小分子化合物具有较好的口服生物利用度，对相关组织和肿瘤细胞渗透率高，半衰期合理等，而且小分子化合物具有毒性低，较高的选择性和有效性等优点，因此，小分子肿瘤免疫类药物有望克服大分子抗体药物存在的缺点。在肿瘤免疫治疗领域，小分子化合物既可以完善现有的抗体药物存在的不足，也可以与抗体药物共同使用发挥协同作用。随着科研人员在小分子肿瘤免疫药物研究中作出的巨大努力，一些高效的小分子化合物陆续被报道，其中有些小分子化合物已经进入临床研究。然而，迄今为止，没有一款小分子肿瘤免疫药物被FDA批准用于癌症相关治疗。因此，以小分子为基础的肿瘤免疫疗法仍然是肿瘤免疫治疗最值得的关注的科学领域之一。

含间苯二酚骨架的化合物主要包括香豆素类化合物、异黄酮类化合物、苯丙素类化合物、间苯二酚类大环内酯化合物。多项研究表明含间苯二酚骨架的化合物具有多方面的生物用途，例如香豆素类化合物代表之一补骨脂内酯，有增加皮肤黑色素的作用，适用于白癜风的治疗,其结构为7H-呋喃并[3,2-g]苯并吡喃-7-酮，但是该化合物在紫外线灯的照射下可产生光毒反应；异黄酮类化合物代表之一甘草黄酮，其具有较强的抑制酪氨酸酶活性，可以达到较好的祛黄祛斑美白作用，同时甘草黄酮能清除氧自由基，具有较强的抗氧能力，但是甘草黄酮没有靶向细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的文献和专利报道；苯丙素类化合物代表之一紫丁香酚苷，其具有显著的止血作用，也是一种强的抗肝毒药物，其恢复微粒体酶系统的酶活性及抑制脂质过氧化作用可以促进肝毒物代谢并改善肝功能使之正常化，该结构含有β-D-吡喃葡萄糖苷，该化合物和我们报道的间苯二酚二苯甲醚的结构和药理作用有很大区别；间苯二酚类大环内酯化合物代表之一间苯二酚大环内酯，其主要用于细菌传染病和呼吸道传染的治疗，该结构含有14元大环内酯，该结构的内酯键在体内环境中容易水解，使化合物活性降低。

公开号为WO2015/034820A1的PCT专利申请公开了名称为1-({3-溴-4-[(2-甲基-3-苯基)甲氧基))苯基}-甲基)哌啶-2-羧酸结构式如下的间苯二酚二苯甲醚衍生物(见该专利申请的实施例8)：

上述PCT专利申请公开了所述衍生物能够抑制程序性细胞死亡受体1/程序性细胞死亡配体1(PD-1/PD-L1)的相互结合，可用于治疗肿瘤。但是，上述PCT专利申请所公开的化合物对PD-1/PD-L1的抑制效果还不理想，其采用HTRF方法检测的IC50仅为146nM。因此，合成一种对PD-1/PD-L1抑制效果理想的化合物具有重要意义。