[发明专利]一种用于防治早期神经退行性疾病的鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种用于防治早期神经退行性疾病的鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法，包括具有自噬诱导作用的疏水性小分子以及双亲性表面活性剂；首先配置良溶剂溶液，然后通过再沉淀法制备成自携式无载体纳米颗粒悬乳液，冷冻干燥制备成冻干粉；临用前，将冻干粉在等渗生理盐水中复悬，即得。本发明的鼻腔纳米自噬诱导剂，鼻腔给药途经下，药物可经嗅区黏膜吸收，首先到达并脑部的嗅觉相关区域并在此富集，针对于早期神经退行性疾病共有的症状嗅觉障碍具有特效缓解作用；对于嗅觉区和其它病变区域的异常蛋白聚集具有显著清除作用，对阻止早期AD、PD等神经退行性疾病的进一步恶化具有重要意义。本发明诱导剂无载体、无生物降解问题和蓄积毒性，载药率高达25％以上。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法。具体来说是一种防治早期神经退行性疾病的鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法。

背景技术

细胞自噬(Autophagy)，是通过吞噬自身细胞质蛋白或细胞器，并使其包被进入囊泡，与溶酶体融合进而降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞的代谢需要和细胞器的更新。神经元对自噬有严重依赖性。自噬途径的破坏，可导致神经元内泛素化的蛋白质聚集体蓄积，诱发神经元退化，继而导致神经退行性疾病的发生。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的神经退行性疾病，其两个主要特征，淀粉样β肽积累导致的老年斑块形成和Tau聚集导致的神经纤维缠结形成，可通过自噬通路激活而被有效降解。帕金森病(Parkinson’s disease,PD)在年龄60岁以上的人群中患病率为1％，主要表现为震颤等运动功能障碍，这是由多巴胺能神经元的退化引起的，其发病机制与自噬溶酶体途径的缺陷直接相关，主要病理标志物是α-突触核蛋白(a-synuclin)的异常聚集体Lewy小体。

根据多篇临床报道，嗅觉障碍是AD、PD等神经退行性疾病的早期阶段共有症状，超过百分之九十的帕金森患者都伴随有嗅觉障碍，可作为指标用于鉴别PD和非典型帕金森综合征，为PD的早期诊断及鉴别诊断提供帮助。神经退行性疾病的嗅觉障碍机制与毒性蛋白在嗅觉区域的蓄积相关。在病理情况下，嗅觉相关区域的自噬通路遭到损伤，导致蛋白无法正常降解，而蓄积压迫神经元，诱发疾病恶化进程。针对这些异常蛋白聚集，目前临床上还没有特效药物。如PD的治疗目前只能通过补充多巴胺来缓解症状，并不能对疾病起到治疗作用。且随着疾病恶化，多巴胺治疗逐渐失效，同时产生严重的副作用。因此，迫切需要开发新的治疗药物。

自噬诱导剂可通过多种机制增强神经元内自噬流的发生，如增多自噬小体生成、促进自噬小体与溶酶体的融合、增强溶酶体功能、增多溶酶体数量等，修复受损的自噬通路，促进有毒蛋白的降解，减少其蓄积而造成的神经损伤。某些自噬诱导剂可通过结合TFEB蛋白而激活自噬通路，是一种有效的自噬诱导剂。然而，由于其是强疏水性的有机小分子，成药性差，经过口服途径给药，生物利用度低、脑内富集量少、体内循环时间短，种种问题限制了其在AD、PD等病理模型上的探索研究以及未来临床转化的应用。

随着纳米技术的快速发展，纳米制剂因具有保护药物不被破坏、延长有效药物维持时间、控制药物的释放、降低药物的毒副作用等优点，在医学和生物学领域得到了广泛的应用。报道较多的脂质体、聚合物等载体包载的纳米药物颗粒，通常载药量低于10％，且聚合物等载体在脑部的富集可能带来潜在的毒副作用，成为阻碍纳米颗粒进一步应用于临床的棘手问题。此外，血脑屏障作为一种重要的生理屏障，阻止了98％以上的药物进入脑组织，尤其是径约为100nm左右的纳米药物，更加难以穿透血脑屏障到达神经系统发挥作用。因此，亟需开发一种高载药量、高脑靶向性、安全无毒的纳米递送系统，应用于自噬小分子药物的神经系统疾病的治疗。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种用于鼻腔纳米自噬诱导剂及其制备方法，具体来说是一种自携式无载体鼻腔纳米自噬诱导剂及制备方法，以应用于早期神经退行性疾病。

本发明的技术方案如下：