[发明专利]一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用

说明书

本发明属于医药技术领域，公开了一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。本发明一类吉玛烷型倍半萜化合物结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：本发明还提供一种基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。及所述的吉玛烷型倍半萜化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其药学上可接受的载体在制备抗心肌纤维化药物上的应用。本发明首次对吉玛烷型倍半萜YS‑45进行结构改造，并将其应用于制备抗心肌心肌纤维化药物中。通过抗心肌纤维化实验结果显示，本发明的吉玛烷型倍半萜化合物均具有较好的抗心肌纤维化活性，有望开发为新型的抗心肌纤维化药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一类吉玛烷型倍半萜化合物及其药用组合物与制备方法和应用。

背景技术

心血管疾病(cardiovascular disease，简称CVD)是一类循环系统疾病，常见的心血管疾病包括冠状动脉症候群、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病变、先天性心脏病以及周边动脉阻塞性疾病等。心血管疾病是全球最常见的死因之一。2018年，世界卫生组织称每年因心血管疾病死亡的人数在1800万人左右，在发展中国家里不管哪个年龄层因心血管疾病死亡率都在上升。而心肌纤维化是多种心血管疾病不断进展最终导致心脏功能障碍的一个重要病理过程，是心肌重构的关键病理特征和重要形成原因。

心肌纤维化很可能是由于心脏成纤维细胞的不适当增殖导致的心脏瓣膜异常增厚，但更常见的是指心肌中细胞外基质的过渡沉积。心肌成纤维细胞约占心脏细胞总数的60％～70％，是分泌产生细胞外基质(Extracellular matrix，ECM)的主要来源，在心肌纤维化的发生发展过程中发挥至关重要的作用。心肌成纤维细胞的过度增殖和ECM合成增加是导致心肌纤维化的主要原因。心肌纤维化分子机制非常复杂，涉及多种细胞因子(如生长因子、炎性因子、内皮衍生因子)、氧化应激及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的参与。而其中TGF-β/Smad信号通路是心肌纤维化进程中至关重要的通路，研究表明抑制TGF-β/Smad信号通路能够高效的对抗心肌纤维化。因此，针对这个信号通路抑制剂的研究，有望成为抗心肌纤维化药物研究的新的突破口。其他药物则主要通过改善高血压、心肌肥大、肺动脉高压等具体适应症来缓解心肌纤维化的进程，作用效果和机制仍需进一步研究。因此，开发高效低毒的抗心肌纤维化新药具有重要的现实意义。

南木香(Aristolochiayunnanensis Franch)为马兜铃科植物，该植物体内含有许多倍半萜成分，尤其是吉玛烷型倍半萜。从该植物中得到的吉玛烷型倍半萜结构主要特征如下所示：

具有一个10元环的碳骨架；在C-1和C-10位，C-8和C-9位分别存在双键时，烯丙位(C-9和C-1)上氢能被取代；C-4，5和6位之间形成α，β-不饱和酮-γ酯；同时在C-7位有异丙稀基，C-10位存在一个甲基。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一类吉玛烷型倍半萜化合物。

本发明另一目的在于提供基于上述吉玛烷型倍半萜化合物的药用组合物。

本发明再一目的在于提供上述吉玛烷型倍半萜化合物在制备抗心肌纤维化药物上的应用。

本发明再一目的在于提供一种上述吉玛烷型倍半萜化合物的制备方法。

本发明的目的通过下述方案实现：

一类吉玛烷型倍半萜化合物，结构如下通式I～VIII所示，或其药学上可接受的盐/衍生物，或其立体异构体：

式I中，C-1和C-10位为双键，R₁为α-羟基或β-羟基；