[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法，该抑制剂如I)或II)所示：该抑制剂同时具有微管和组蛋白去乙酰化酶的双重抑制活性。

技术领域

本发明属于组蛋白去乙酰化酶抑制剂合成技术领域，具体地说，涉及一种组蛋白去乙酰化酶和微管双靶点抑制剂及其制备方法。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化状态平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵扯到促基因沉默的诸多过程，组蛋白及非组蛋白乙酰化状态失衡与肿瘤的发生、发展密切相关，因此组蛋白去乙酰化酶也是抗肿瘤药物设计中的热门靶标。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACi)是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能。HDACis通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化和(或)凋亡。对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实，因此HDACi的开发已成为肿瘤靶向治疗的研究热点。

HDACi的药效团由三部分组成，cap结构，用于识别HDAC活性口袋的入口处；锌离子螯合基团(ZBG)，用于螯合HDAC催化口袋底部的锌离子；连接链，用于连接cap与ZBG，并与活性口袋中的疏水性通道相互作用。而根据结构特点，已报道的HDACi可大致分为4个大类：异羟肟酸类、苯甲酰胺类、环肽类和短链脂肪酸类。其中异羟肟酸类包括曲古抑菌素和SAHA及其衍生物等。这一类HDAC抑制剂的研究倍受瞩目，它被证明可在小剂量、低浓度情况下导致肿瘤分化，并选择性地抑制肿瘤生长而对正常细胞无毒副作用，更适用于临床。目前已有5种HDACis被批准上市用于临床(如图1所示)。

现已上市的HDACs对实体瘤的治疗效果不理想以及伴随多种副作用等，这严重限制了HDACi在临床上的应用范围。为了解决这一难题，双靶点的HDAC抑制剂和设计与合成提供了一种可行的方案。由于肿瘤的发生和发展涉及多个信号传导通路。仅仅抑制一条通路难以完全抑制肿瘤的增殖。而研究表明，多靶点抗癌药物可提高单靶点抗癌药物的治疗效果，并降低耐药性，是抗癌药物研发的重要研究方向。组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的发生密切相关，其抑制剂可以降低肿瘤细胞凋亡的阈值，具有广泛的抗肿瘤活性，并且可与多种抗肿瘤药物联合使用发挥协同作用。这为双靶点HDAC抑制剂的设计与开发提供了理论基础。目前已有两个多靶点HDAC抑制剂处于临床研究阶段。而其他的HDAC多靶点抑制剂如IMPDH-HDAC双靶点抑制剂，TopoⅡ-HDAC双靶点抑制剂，EGFR/HER2-HDAC双靶点抑制剂和HMGA-HDAC双靶点抑制剂等等也都表现出了较好的抗肿瘤活性。

微管作为重要的细胞骨架，在细胞中起支撑作用，在细胞分裂前期，微管解聚重组成纺锤体，同时微管还参与细胞的信号传导和迁移。抑制微管被证明可阻滞肿瘤细胞有丝分裂和周期进程，诱导肿瘤细胞凋亡，破坏肿瘤血管并抑制血管生成。因此微管被认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点。

研究表明，秋水仙碱具有抑制微管蛋白聚合的作用。把秋水仙碱和HDAC抑制剂联合使用时，两者具有协同抗肿瘤作用。受此启发，Zhang等通过在秋水仙碱分子中引入SAHA的尾部基团作为HDAC抑制剂的锌离子螯合基团，合成了一系列新颖的化合物。研究结果表明这些化合物不仅具有HDAC抑制作用，同时，这些化合物对BEL-7401细胞周期的G2/M期有明显延长作用，表明此类化合物也有抑制微管蛋白聚合的作用。在MTT实验中发现这类化合物对人表皮A431细胞、人肺腺癌A549细胞、结肠癌HCT-116细胞、乳腺癌MCF-7细胞、前列腺癌PC-3细胞都有抑制活性。