[发明专利]一种脂质体修饰的阿霉素及含阿霉素的纳米粒子

说明书

本发明涉及一种脂质体修饰的阿霉素、包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子及其制备方法。通过酸酐或者二元有机酸将阿霉素和脂质体连接制备脂质体修饰的阿霉素，进一步用高分子mPEG‑DSPE对其进行包裹组装成纳米药物。本发明所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点。

技术领域

本发明涉及药物修饰领域，具体涉及一种阿霉素的修饰及阿霉素纳米粒的制备，更具体涉及一种脂质体修饰的阿霉素、以及包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子等。

背景技术

中国2015年估计有4,292,000例癌症新发病例，2,814,000例癌症死亡。在过去的几十年中，人们已经做出了很大的努力来治疗这些严重的疾病。在各种疗法中，化疗手段是目前临床上治疗癌症最有效的方式之一。虽然多种抗癌药物被开发出并应用于化疗，但常常会引起患者的不良副作用，导致身体和精神上的疼痛，且治疗效率很低。目前临床上常用的化疗药物包括阿霉素、紫杉醇、 10-羟基喜树碱、伊立替康等。

阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一种抗肿瘤抗生素，可抑制RNA和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，被广泛用于各种肿瘤的化疗。临床上用于治疗急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、软组织肉瘤、成骨肉瘤、横纹肌肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱瘤、甲状腺瘤、绒毛膜上皮癌、前列腺癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。然而由于阿霉素自身两方面的因素限制了其临床应用，一方面由于其骨髓抑制、心肌损伤和心肌毒性等毒副作用；另一方面，阿霉素的耐药性是一个重要因素。

由于大多数化疗药物是通过干扰癌细胞DNA的合成过程达到抗肿瘤的作用，因而它们往往存在骨髓抑制等副作用，并且目前对这些伴随的副作用缺乏有效的预防措施，限制了对肿瘤治疗的应用。因此寻找一种既能提升化疗药物的敏感性，同时增强对肿瘤细胞的抑制作用，又能降低其毒副作用及耐药性的抗肿瘤相关药物，成为亟待解决的问题，也一直是现代肿瘤学者研究的热点。

发明内容

为解决上述问题，纳米载药递送策略受到了很多关注。在体内，载药纳米粒可作为异物而被巨噬细胞吞噬，到达网状内皮系统分布集中的肝、脾等靶部位和连接有配基、抗体、酶底物所在的靶部位。纳米颗粒高度分散，表面积巨大，这有利于增加药物与吸收部位生物膜接触面积。纳米颗粒特殊的表面性能，使其在小肠中的滞留时间大大延长，并且纳米粒对装载的药物还具有保护作用，这些综合作用能明显提高药物的吸收和生物利用度。与一般药物的跨膜转运机制不同的是，纳米粒通过内吞等机制进入细胞，因此可以增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收与细胞内药效发挥。低分子量化疗药物通过非特异性扩散穿过健康和肿瘤组织的毛细血管壁，但通过纳米粒担载的药物只能渗入具有高渗透性肿瘤毛细血管床。载药纳米粒的靶向性在增加局部药物浓度的同时降低了全身其它部位的浓度，从而大大降低了药物的全身性毒性。为了提高纳米粒的疗效且更有效的到达肿瘤部位，在纳米粒的表面修饰上具有靶向作用的三苯基膦(TPP)、叶酸、RGD、LHRH多肽、转铁蛋白、适配体等其它常用靶向基元。同时，在药物分子中引入具有酸敏感的基团，且通过羧酸和氨基缩合变成酯后，其毒副作用往往会减低，使药物进入细胞内能够还原成原药，从而提高药效。

具体而言，本发明提供了一种脂质体修饰的阿霉素、包含脂质体修饰阿霉素的纳米粒子及其制备方法。通过酸酐或者二元有机酸将阿霉素和脂质体连接制备脂质体修饰的阿霉素，进一步用高分子mPEG-DSPE对其进行包裹组装成纳米药物。本发明所述纳米药物具有包载率高、肿瘤局部药物浓度高、全身性毒性小、药效高、进入细胞后释放出原药等优点，提高了药物对癌细胞的抑制作用、减轻了药物对正常细胞的毒副作用。

第一方面，本发明提供一种脂质体修饰的药物，其特征在于包括依次共价连接的脂质体分子、接头分子、以及具有治疗活性的药物，所述脂质体分子和药物具有亲核基团，优选所述亲核基团为氨基；所述接头分子具有双亲电基团。