[发明专利]一种手性c-KIT抑制剂药物关键中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种式(III)所示c‑KIT抑制剂的制备方法，以及关键中间体式(I)和式(II)及中间体的制备方法，其中式(I)、式(II)和式(III)中各取代基的定义与说明书中的定义相同。本发明采用手性诱导合成方法，得到单一构型的产物，降低成本，提高ee值。

发明领域

本发明涉及一种c-KIT抑制剂的制备方法，以及关键中间体及其制备方法。

背景技术

c-KIT(也称为KIT、CD117和干细胞因子受体)是充当III型受体的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色体4q11-21上的c-KIT原癌基因编码c-KIT受体，其配体是干细胞因子。所述受体具有酪氨酸蛋白激酶活性并且与配体SCF的结合导致c-KIT的自磷酸化和其与底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的缔合。蛋白质酪氨酸激酶对酪氨酸的磷酸化在细胞信号传导方面特别重要并且可以介导主要细胞过程例如增殖、存活、分化、凋亡、连接、侵袭和迁移的信号。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。c-KIT基因的功能增加性突变和组成性磷酸化c-KIT的表达可见于大部分胃肠间质瘤(GIST)、肥大细胞增多症和急性髓性白血病中。其在不同的外显子处有不同位置的突变，第一代的c-KIT突变和相关药物主要为伊马替尼、舒尼替尼、达沙替尼和PKC412。

c-KIT已在胃肠道间质瘤、急性髓样白血病、黑色素瘤、乳腺瘤、多形性胶质母细胞瘤、卵巢瘤等组织中被发现，其蛋白表达水平与肿瘤的发生发展有着密切的关系。其中胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，依照目前的GIST诊断标准，流行病学研究显示发病率0.66～2.20/10万。GIST对传统化学治疗极不敏感，化疗药物有效率不足5％，进展期中位生存率仅约18个月。即使完整切除肿瘤，GIST的5年生存率也仅有35％-65％，2年内复发转移率40％-50％，首诊时多达15％-50％的患者存在转移。研究发现干细胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受体c-KIT和血小板源性生长因子受体PDGFRα基因的功能活化突变是GIST发生发展的关键。血小板源性生长因子受体(PDGF-R)是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要调节因子。

随着第一代抑制剂伊马替尼(Imatinib)的临床应用，伊马替尼的获得性耐药问题逐渐成为该类抑制剂临床使用中面临的严重挑战。因此，迫切需要研究开发新的c-KIT抑制剂来满足市场需求。目前在研的c-KIT抑制剂药物包括avapritinib(Blueprint)和ripretinib(Deciphera)，均处于临床3期阶段。c-KIT抑制剂的研究和应用已取得一定的进展，但是提高的空间仍然巨大，仍有必要继续研究和开发新的c-KIT抑制剂。

目前公开了一系列的c-KIT抑制剂专利，其中包括WO2014039714、WO2014100620、WO2015134536A1和WO2015057873等，其中WO2015057873公开了一系列的c-KIT抑制剂的制备方法，同时公开了中间体1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成，采用HPLC手性拆分消旋体得到光学纯的异构体，产物ee值较低。

发明内容

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于提供一种新的合成方法制备手性c-KIT抑制剂，通过S型手性配体诱导格氏试剂对底物进行不对称亲核加成反应，得到的产物产率和ee值显著提高。

本发明提供一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

其中：