[发明专利]一种用于神经内分泌肿瘤的药及工艺

说明书

本发明公开了一种用于神经内分泌肿瘤的药及工艺，具体涉及生物制药领域，具体包括以下原料：盐酸半胱胺、Boc2O、TPE‑NHS、Boc‑SS‑NH2、HOOC‑PEG5k‑NH2、BLG‑NCA、NHS、奥曲肽、3‑氨基苯硼酸和ETO。本发明通过药物中含有的苯硼酸酯键，使得胶束在血液循环时可以保持其结构的稳定，从而保护所包裹的药物，减少药物的泄露，降低全身性的毒副作用，载药胶束通过EPR效应聚集在肿瘤组织后，胶束表面的奥曲肽，会特异性的结合神经内分泌肿瘤细胞过表达的生长抑素受体，从而增强胶束的靶向能力。

技术领域

本发明涉及生物制药领域，更具体地说，本发明涉及一种用于神经内分泌肿瘤的药及工艺。

背景技术

神经内分泌肿瘤是起源于神经内分泌细胞的肿瘤。神经内分泌细胞是机体内具有神经内分泌表型，可以产生多种激素的一大类细胞。神经内分泌细胞遍布全身各处，因此神经内分泌肿瘤可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的 2/3左右。欧美人群的神经内分泌肿瘤的发病率大在2.5～5人/10万人，在过去30年内发病率增加了5倍，相比其他肿瘤，神经内分泌瘤的发病率的增加更加迅速。

神经内分泌肿瘤药物治疗包括化学治疗、生物治疗、分子靶向治疗。药物治疗的目标在于控制功能性神经内分泌肿瘤激素过量分泌导致的相关症状，以及控制肿瘤的生长。药物的选择也取决于肿瘤的部位、功能状态、病理分级和肿瘤分期。现有的神经内分泌肿瘤药物治疗效果差，药物具有很大的副作用，在治疗患者的同时亦会对患者的其他身体机能造成损伤，且无法有效的肿瘤细胞抑制肿瘤细胞的生长。

发明内容

为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供一种用于神经内分泌肿瘤的药及工艺，通过药物中含有的苯硼酸酯键，使得胶束在血液循环时可以保持其结构的稳定，从而保护所包裹的药物，减少药物的泄露，降低全身性的毒副作用，载药胶束通过EPR效应聚集在肿瘤组织后，胶束表面的奥曲肽，会特异性的结合神经内分泌肿瘤细胞过表达的生长抑素受体，从而增强胶束的靶向能力。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种用于神经内分泌肿瘤的药，具体包括以下原料：盐酸半胱胺、Boc2O、TPE-NHS、Boc-SS-NH2、 HOOC-PEG5k-NH2、BLG-NCA、NHS、奥曲肽、3-氨基苯硼酸和ETO。

在一个优选地实施方式中，所述盐酸半胱胺的浓度为8.9mmol，所述Boc2O 的浓度为9.2mmol，所述TPE-NHS的浓度为2.1mmol，所述Boc-SS-NH2的浓度为3.2mmol，所述HOOC-PEG5k-NH2的浓度为0.2mmol，所述BLG-NCA的浓度为4.6mmol。

一种用于神经内分泌肿瘤的药的工艺，具体包括如下步骤：

步骤一，将盐酸半胱胺(2g，8.9mmol)溶于80mL甲醇中，加入3.73mL TEA，将混合物置于0℃下搅拌30分钟，然后将溶解在20mL甲醇中的Boc2O(2g， 9.2mmol)滴加10分钟以上，反应维持一夜，将反应溶液浓缩并溶解于1M NaOH 溶液中，然后用DCM萃取水相，用无水硫酸钠干燥，采用闪蒸柱色谱法(DCM 中30％甲醇，DCM中20％甲醇)进行纯化处理，得到油状产品Boc-SS-NH2(1.15 g,51％)；

步骤二，将TPE-NHS(1g,2.1mmol)和Boc-SS-NH2(0.80g,3.2mmol)溶解在 30mLDCM中,反应维持4h,用H2O和饱和NaCl溶液萃取。用DCM/PE对有机相进行浓缩和重结晶两次，得到淡黄色粉末状Boc-SS-TPE(0.86g,67％)；